他莫昔芬是一種非固醇類選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）。臨床醫(yī)師常常將其用于乳腺癌患者的治療和乳腺癌高危險(xiǎn)女性的癌癥預(yù)防。標(biāo)準(zhǔn)劑量的他莫昔芬可能與子宮內(nèi)膜增殖、增生、息肉形成、浸潤(rùn)性癌和子宮肉瘤有關(guān)。

　　為此，ACOG委員會(huì)建議對(duì)服用他莫昔芬的女性適當(dāng)隨訪，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行子宮癌癥的預(yù)防和檢查。

　　多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，服用他莫昔芬的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是相同年齡段人群的2至3倍。子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與服用劑量和時(shí)間有關(guān)。研究報(bào)道，使用他莫昔芬（20mg/d）進(jìn)行治療的患者發(fā)生腫瘤的分期、分級(jí)、組織學(xué)和生物學(xué)與一般人群并無差異。但是一些報(bào)告認(rèn)為高劑量他莫昔芬（40mg/d）更易發(fā)生侵襲性腫瘤。

　　美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）一項(xiàng)早期研究表明，服用他莫昔芬（20mg/d）患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為1.6/1000，服用安慰劑的對(duì)照組患者發(fā)生率為0.2/1000。這個(gè)研究中，他莫昔芬組乳腺癌5年無病生存率為38%，明顯高于安慰劑組。這表明他莫昔芬治療乳腺癌可以明顯提高患者的生存率，這一好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。持續(xù)使用他莫昔芬10年可進(jìn)一步降低乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　子宮肉瘤包括平滑肌肉瘤、癌肉瘤、高分級(jí)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、腺肉瘤和未分類肉瘤。子宮肉瘤十分罕見，約占侵襲性子宮癌的8%。據(jù)NSABBP統(tǒng)計(jì)，使用他莫昔芬治療的患者肉瘤患病率約為17/100000，使用安慰劑的對(duì)照組患病率為零。

　　NSABP預(yù)防性試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，使用他莫昔芬進(jìn)行預(yù)防治療，可明顯降低侵襲性和非侵襲性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，他莫昔芬誘發(fā)子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的能力在絕經(jīng)期前和絕經(jīng)期后女性中有所不同。在高風(fēng)險(xiǎn)女性的預(yù)防性試驗(yàn)中，兩組中49歲及以下女性的子宮內(nèi)膜癌患病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差異；但是在50歲及以上女性中，與安慰劑組相比他莫昔芬組的風(fēng)險(xiǎn)率更高。

　　另一研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性，無論是否進(jìn)行治療，超聲檢查下子宮內(nèi)膜厚度、子宮體和病理組織學(xué)檢查沒有差別，但是在使用他莫昔芬的絕經(jīng)后女性中，子宮內(nèi)膜異常情況明顯增多。因?yàn)樗舴艺T導(dǎo)上皮下基質(zhì)細(xì)胞肥大，所以無癥狀的他莫昔芬服用者的子宮內(nèi)膜厚度與異常病理情況幾乎沒有相關(guān)性。

　　對(duì)于服用他莫昔芬的無癥狀女性而言，常規(guī)經(jīng)陰道超聲、子宮內(nèi)膜活檢或兩者兼用對(duì)子宮內(nèi)膜癌的篩查作用不大。雖然使用他莫昔芬的無癥狀絕經(jīng)后女性不能夠通過常規(guī)檢查診斷子宮內(nèi)膜病變，但是宮腔聲學(xué)造影改善了超聲檢查的準(zhǔn)確性，必要時(shí)可對(duì)結(jié)構(gòu)上改變進(jìn)行排除或檢查。

　　其他數(shù)據(jù)表明在使用他莫昔芬治療乳腺癌之前，應(yīng)當(dāng)區(qū)分絕經(jīng)后患者中低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群。在510名近期診斷為乳腺癌的絕經(jīng)后患者中，治療前篩查出85名存在良性息肉的無癥狀患者。所有患者均進(jìn)行息肉切除術(shù)。術(shù)中兩名患者為不典型增生，隨后進(jìn)行子宮切除術(shù)。剩下的患者使用他莫昔芬（20mg/d）進(jìn)行為期5年的治療。開始存在病變的群組中不典型增生發(fā)生率為11.7%，對(duì)照組為0.7%，風(fēng)險(xiǎn)增加了18倍之多。此外，開始存在病變的群組中，息肉發(fā)生率為17.6%，對(duì)照組為12.9%。

　　雖然合并使用孕激素可減少子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，但是孕激素對(duì)乳腺癌和使用他莫昔芬的女性子宮內(nèi)膜的影響尚未可知。因此，不提倡將其作為一種降低風(fēng)險(xiǎn)的方法。

　　基于以上數(shù)據(jù)，委員會(huì)提出以下建議：

　　1.最新研究提示他莫西芬可使患者額外獲益，因而推薦延長(zhǎng)服用他莫西芬至10年。

　　2.應(yīng)當(dāng)告知服用他莫昔芬的患者子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)。如果出現(xiàn)異常陰道癥狀應(yīng)立即告知醫(yī)生。

　　3.患者出現(xiàn)任何異常陰道出血、陰道溢液都應(yīng)進(jìn)行分析探討。

　　4.絕經(jīng)后女性服用他莫昔芬，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的癥狀。

　　5.絕經(jīng)前女性服用他莫昔芬，不會(huì)增加子宮癌風(fēng)險(xiǎn)，除了常規(guī)婦科檢查之外，不需要額外進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

　　6.除非患者被確認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌高危人群，常規(guī)子宮內(nèi)膜檢查不會(huì)提高服用他莫昔芬女性的子宮內(nèi)膜癌早期檢出率。此類檢測(cè)可能導(dǎo)致更多的損傷，且診斷手段較為昂貴，因此并不推薦。

　　7.新證據(jù)表明絕經(jīng)后女性使用他莫昔芬后可發(fā)生不典型增生，根據(jù)治療前是否存在良性子宮內(nèi)膜息肉分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。因此治療前對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行經(jīng)陰道超聲篩查有一定好處，必要時(shí)可使用宮腔聲學(xué)造影或?qū)m腔鏡檢查。

　　8.如果發(fā)生子宮內(nèi)膜不典型增生，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟芊窭^續(xù)使用他莫昔芬需要重新評(píng)估。如果考慮繼續(xù)使用他莫昔芬，患者必須接受一定風(fēng)險(xiǎn)，子宮內(nèi)膜不典型增生的患者可以考慮子宮切除。子宮內(nèi)膜癌行子宮切除術(shù)后，為了保護(hù)乳腺，與醫(yī)師咨詢討論后，或許可以再次使用他莫昔芬。