單藥PD-1抑制
阻滯PD-1免疫節(jié)點途徑促進癌癥免疫反應,最流行的藥物是nivolumab和pembrolizumab。一項II期關于pembrolizumab的研究在ASCO上報告反應率接近40%,但ipilimumab治療進展后病人反應率28%。
未接受ipilimumab治療病人,大部分從未接受過其它治療,達到接近40%的緩解率,1年生存67%-69%,18個月生存62%,據(jù)此外推,病人中位生存至少可達24個月。這是非常讓人驚奇的結果。
9月FDA批準pembrolizumab用于進展期或不能切除且對其它藥物無反應的病人。Pembroli-zumab是第一個FDA批準作用于PD的抑制劑,是FDA優(yōu)先審查藥物,屬突破性治療,是孤兒藥品,這一切來源于發(fā)表在TheLancet的一項研究結果。
該項研究結果的文后編輯評論,這個研究為風起云涌的PD-1阻滯改善轉移黑色素瘤治療增加了新的砝碼。同時藥物也在等待歐洲獲得批準。
已經(jīng)證實Nivolumab是另一個高活性PD-1藥物,比較單藥Nivolumab和化療,Nivolumab反應率非常高。另一個同類研究在2014ESMO上發(fā)表,是一項III期研究,包括405名ipilimumab治療進展后病人。主要終點客觀反應率,nivolumab和化療組分別為32%和11%。
Ribas醫(yī)生說,ipilimumab治療后進展病人,對nivolumab有反應病人是單純化療病人3倍。這些結果與黑色素瘤病人和臨床醫(yī)生密切相關,其意義遠不止于黑色素瘤。
CheckMate066試驗在黑色素瘤研究協(xié)會2014國際大會公布,同時發(fā)表于NEJM,為nivolumab治療轉移性黑色素瘤提供新證據(jù)。該研究中1年生存率72.9%,對照組42.1%,HR為0.42。澳大利亞GeorginaLong博士是該研究發(fā)言代表,評論Nivolumab可能成為新的標準一線治療。Nivolumab目前只在日本獲批,預期很快在其它國家地區(qū)獲批。
聯(lián)合免疫治療使生存達到新高度
單藥免疫治療結果如此之好,聯(lián)合治療結果可能會更好。COMBI-d試驗中反應率和中位生存結果促使FDA有條件批準dabrafenib(BRAF抑制劑)和trametinib(MEK抑制劑)聯(lián)合應用治療不可切除和轉移黑色素瘤,黑色素瘤需表達V600E或V600KBRAF突變。
BRAF/MEK聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療,答案在ESMO公布。2個臨床試驗發(fā)表了結果,都是比較聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑與BRAF抑制劑單藥。歐洲標準治療是單用一種抑制劑,美國標準治療是聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑。2個試驗都為新的實踐標準提供了明確的證據(jù)。
coBRIM是III期臨床試驗,聯(lián)合vemurafenib和MEK抑制劑cobimetinib,另一個試驗是COMBI-v,比較dabrafenib聯(lián)合trametinib與單藥vemurafenib。
coBRIM試驗是全球多中心研究,全世界共有超過100家機構參與,招募495名病人。主要終點是PFS,PFS的HR為0.51,聯(lián)合治療改善增加49%。Vemurafenib單藥中位PFS6.2個月,聯(lián)合治療則為9.9個月。
對coBRIM試驗的OS有一個早期解讀,但仍不成熟,而且OS并不是主要研究終點,而是PFS,但HR0.65非常鼓舞人心,中位生存二組都尚未達到。很明顯我們應當隨訪了解對OS的影響。
COMBI-v研究dabrafenib和trametinib聯(lián)合同單藥vemurafenib比較。該研究全球多家機構開展,招募704人,主要終點OS,HR為0.60,聯(lián)合組40%改善。
這項研究是BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合治療與單藥BRAF抑制劑進行比較的研究,證實OS改善。中位OS聯(lián)合組仍未達到。單藥組中位OS17.2個月,中位OS聯(lián)合組尚未到達。PFS與OS結果是相符合的。HR0.56,聯(lián)合組和單藥組的PFS分別為11.4和7.3個月。
BRAF/MEK聯(lián)合:可能做為新的標準治療
Ribas醫(yī)生說,根據(jù)這些研究可以清楚得出結論,BRAF突變進展期黑色素瘤,聯(lián)合BRAF和MEK較單用BRAF抑制劑更好,聯(lián)合治療能更好的發(fā)揮效力。ESMO口頭報告部分,專家稱聯(lián)合治療可能成為這類病人新的標準治療,這類病人約占總病人40%。
去年ASCO上I期試驗聯(lián)合ipilimumab和nivolumab治療黑色素瘤顯示卓越活性成為頭條,被稱作真正非凡的治療。今年,該研究的長期結果獲得同樣評論,產(chǎn)生了超出預期的中位生存,達40個月,是單藥治療獲得的生存時間的雙倍。
就在幾年前,進展期黑色素瘤病人中位生存只有1年或更少,而在這項研究中,中位生存超過了3年。即使在靶向治療和免疫治療大行其道的當今,如果單藥治療,中位生存也只能達到16-18個月。
接受ipilimumab/nivolumab最大劑量聯(lián)合治療病人的CR率是17%,試驗中的所有病人如果之前接受過治療,CR率只有10%。Weber醫(yī)生說,ipilimumab/nivolumab聯(lián)合治療黑色素瘤的結果是ASCO亮點。雖然在生存時間、反應率和副作用方面已經(jīng)很好,但我們的目的是追求更高的治療水平。
新更新的數(shù)據(jù)中聯(lián)合治療反應率是45%,nivolumab和ipilimumab劑量分別為1mg/kg和3mg/kg。方案計劃持續(xù)96周,反應率45%左右,但更重要的是2年生存79%,這是讓人震憾的。這可能是我看到過的最好的2年生存,是黑色素瘤治療的地標性試驗。
但是生存率高的同時也伴有62%的3/4級免疫有關副反應,大部分是容易逆轉的。3/4副反應率超過反應率時就必需引起注意。即使如此,大于70%的2年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。
每個病人都需要獲得長生存
什么是2014年臨床實踐中單個最突出的進展?Weber醫(yī)生說,PD-1治療獲得高反應率和長生存,F(xiàn)DA同意pembrolizumab上市。但這些局限在黑色素瘤范圍內(nèi),應當也適用于頭頸、肺、腎和其它實體瘤。未來5年內(nèi)單細胞基因組檢查靶向和免疫藥物拮抗可能是主要方向,將引發(fā)更加個體化、改善的治療。
GrantMcArthur博士是墨爾本大學癌癥咨詢專家,在黑色素瘤國際大會上回顧了一年里有關黑色素瘤的內(nèi)容。在最后的總結里他這樣評說:“這是積極樂觀、精彩的1年。我認為我們已經(jīng)治愈了長期以來認為不可治愈的黑色素瘤。雖然我仍會向病人交待會進展至終末期,但我現(xiàn)在懷疑這樣做是否真的正確。”
(實習編輯:陳麗珊)