本刊特邀韓國(guó)宏教授介紹兩篇口頭報(bào)告，其中團(tuán)隊(duì)基于臨床證據(jù)建立的中期肝癌腫瘤負(fù)荷的分層標(biāo)準(zhǔn)——Two-and-Seven標(biāo)準(zhǔn)詳述如下。

 

　　Evidence-based Two-and-Seven criteria according to tumor number and size best help to predict survival of patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization

 

　　夏冬東 白葦 黃明 孫軍輝 王恩鑫 黎海亮 李靖 趙輝 潘興南 陳世晞 宮衛(wèi)東 朱曉黎 邵國(guó)良 牟瑋 林征宇 吳建兵 劉覺(jué)仕 李家平 張春清 施海彬 李子祥 宋金龍 楊樹法 王文輝 鄭延波 許建 范家皓 夏林鶯 王文軍 袁潔 李小梅 牛靜 郭文剛 殷占新 樊代明 夏結(jié)來(lái) 韓國(guó)宏

 

　　肝細(xì)胞肝癌（HCC）是世界上最常見(jiàn)的腫瘤之一，全球每年有近70萬(wàn)人被診斷肝細(xì)胞肝癌，位居全球癌癥發(fā)病率的第5位，而在中國(guó)，每年有46.6萬(wàn)新發(fā)的肝癌患者。大多數(shù)患者診斷時(shí)已處于中晚期，僅三分之一的肝癌患者可接受治愈性治療，如外科切除、肝移植和射頻消融。肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是歐洲肝病研究學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)所推薦的中期肝癌（沒(méi)有腫瘤相關(guān)的癥狀、單個(gè)較大或者多個(gè)病灶、沒(méi)有血管侵犯或者肝外轉(zhuǎn)移、肝功Child-Pugh A～B級(jí)）的標(biāo)準(zhǔn)治療。

 

　　眾所周知，中期肝癌是個(gè)異質(zhì)性很大的群體，患者之間的肝功能、體能、腫瘤負(fù)荷差異很大，特別是腫瘤負(fù)荷，對(duì)TACE治療的療效影響很大。然而，目前尚無(wú)基于臨床證據(jù)建立的中期肝癌腫瘤負(fù)荷的分層標(biāo)準(zhǔn)。本項(xiàng)全國(guó)性多中心研究的目的就是建立適合中期肝癌患者的腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)，將患者進(jìn)行分層，從而更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

 

　　研究納入了中國(guó)24家三級(jí)甲等醫(yī)院共計(jì)1515例經(jīng)TACE治療的中期肝癌患者，這些患者均不存在既往治療和無(wú)肝硬化失代償期的表現(xiàn)，且被隨機(jī)分成兩組，即試驗(yàn)組（12家中心，共計(jì)820例患者）和驗(yàn)證組（12家中心，共計(jì)695例患者）。通過(guò)利用COX回歸和樣條曲線擬合函數(shù)確定腫瘤負(fù)荷的臨界值，建立腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)并隨后進(jìn)行驗(yàn)證且對(duì)其預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)估和與既往存在的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

 

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤數(shù)目和腫瘤大小在試驗(yàn)組的多因素分析和整體隊(duì)列（1515例）的不同亞組多因素分析均被證實(shí)為獨(dú)立的預(yù)后因素（P<0.001）。

 

　　通過(guò)樣條曲線擬合函數(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)目的臨界值為2，最大腫瘤直徑的臨界值為7 cm，即作為腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，簡(jiǎn)稱“Two-and-Seven標(biāo)準(zhǔn)”，此方法可將患者分層成三個(gè)預(yù)后明顯不同的亞分期，即B-1（腫瘤數(shù)目≤2且腫瘤大小≤7 cm），B-2（腫瘤數(shù)目≤2且腫瘤大小＞7 cm或者腫瘤數(shù)目＞2且腫瘤大小≤7 cm但需超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)）和 B-3亞分期（腫瘤數(shù)目＞2且腫瘤大?。? cm）。當(dāng)腫瘤亞分期進(jìn)展到下一個(gè)亞分期時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)翻倍（HR=2.0，P＜0.001）。以上結(jié)果在驗(yàn)證組均被驗(yàn)證（圖1）。

 

　　此外，與up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)和4-and-7標(biāo)準(zhǔn)比較，無(wú)論是在試驗(yàn)組和驗(yàn)證組，還是整個(gè)隊(duì)列不同亞組分析中，本研究提出的衡量中期肝癌負(fù)荷的方法的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。

 

　　圖1.試驗(yàn)組與驗(yàn)證組中不同亞分期患者的生存分析

 

　　Two-and-Seven標(biāo)準(zhǔn)與既往中期肝癌分層標(biāo)準(zhǔn)比較：

 

　　回顧TACE治療中期肝癌的相關(guān)研究，我們不難發(fā)現(xiàn)應(yīng)用的腫瘤負(fù)荷分層的臨界值包括up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)和4-and-7標(biāo)準(zhǔn)，一些臆斷的臨界值也被用來(lái)對(duì)中期肝癌進(jìn)行分層。不過(guò)，需要指出的是up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于肝移植，雖然廣泛用于中期肝癌，但是預(yù)測(cè)中期肝癌預(yù)后的能力尚不清楚。對(duì)于日本提出的4-and-7標(biāo)準(zhǔn)，樣本量小且無(wú)外部驗(yàn)證，可能會(huì)限制其應(yīng)用。然而，我們提出的分層方法是基于腫瘤負(fù)荷變化很大的中國(guó)肝癌患者建立的，而中國(guó)肝癌患者的數(shù)量超過(guò)了全世界肝癌患者的一半。

 

　　事實(shí)上，根據(jù)我們觀察到的結(jié)果，無(wú)論是在試驗(yàn)組還是驗(yàn)證組的B-1亞分期，患者的預(yù)后較好，三年生存率均超過(guò)了55%，這些患者可從TACE中獲益，應(yīng)該是TACE的最佳適宜人群。而B-3亞分期的患者，中位生存時(shí)間僅10個(gè)月左右，甚至低于索拉非尼SHARP研究的亞組分析的結(jié)果，患者的預(yù)后較差，可能不會(huì)從TACE中獲益，因此我們假設(shè)如果這部分患者根據(jù)治療分期遷移的策略或者聯(lián)合分子靶向藥物治療策略進(jìn)行治療可能會(huì)提高患者的生存時(shí)間。此外，亞組分析也證實(shí)了此方法的可行性。根據(jù)我們提出的方法進(jìn)行亞分期可提供較好的預(yù)后預(yù)測(cè)，患者的中位生存時(shí)間也隨著腫瘤負(fù)荷的進(jìn)展明顯下降。

 

　　值得注意的是，我們分析了本研究提出的方法與既往存在的方法判斷預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。與up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)和 4-and-7標(biāo)準(zhǔn)相比較，Two-and-Seven標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)生存的區(qū)分能力更高（C-指數(shù)為0.65）。此外，我們的方法起源于TACE治療的多中心大樣本量的中期肝癌患者，并且經(jīng)過(guò)了驗(yàn)證，這保證了其對(duì)中期肝癌進(jìn)行分層的客觀性、可行性和適用性。除此之外，根據(jù)不同亞組分析得到的Two-and-Seven標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)分能力最強(qiáng)，這個(gè)新的方法可廣泛用于不同的臨床特點(diǎn)的患者。如果采用Two-and-Seven標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)優(yōu)化中期肝癌進(jìn)行分層，以幫助更好地指導(dǎo)臨床治療決策和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

 

　　總之，根據(jù)我們了解，本研究首次建立了一個(gè)簡(jiǎn)單的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、基于臨床證據(jù)的腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)將中期肝癌進(jìn)行分層，簡(jiǎn)稱“Two-and-Seven”標(biāo)準(zhǔn)。本方法可在臨床試驗(yàn)中為中期肝癌提供更好的分層方法，在臨床實(shí)踐中可幫助制定臨床治療決策，但尚需在不同地區(qū)和不同病因的患者中進(jìn)行前瞻性的驗(yàn)證。