臨床上原發(fā)性肝癌患者大多合并嚴(yán)重肝硬化，肝功能差，且易發(fā)生肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，加之肝癌起病隱匿，絕大部分患者確診時已屬于晚期，常常無法手術(shù)。肝癌對化療、放療均不敏感，而且往往會損害肝功能。目前在458醫(yī)院.全軍肝病中心，率先開展的致敏DC-CIK細(xì)胞療法在治療肝癌上實(shí)現(xiàn)了新突破。

　　致敏DC-CIK細(xì)胞療法是通過肝癌病灶細(xì)胞和血液中提取DC、CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，應(yīng)用生物技術(shù)在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)增殖，使其具有高效識別和殺滅肝腫瘤細(xì)胞的能力，（共培養(yǎng)進(jìn)一步增加了DC-CIK細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的敏感性）；再將這些高活性的細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，不僅可以準(zhǔn)確高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，還能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)，從而使免疫網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮正常作用以殺死腫瘤細(xì)胞，并啟動免疫監(jiān)視防止肝癌復(fù)發(fā)。

　　與傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療相比，最大的作用就在于能清除患者體內(nèi)殘留微小病灶，不傷身體、無痛、無副作用，在減輕患者化療毒副作用的同時，還能提高患者自身的免疫與生活質(zhì)量。DC-CIK治療還可與手術(shù)、放化療等聯(lián)合應(yīng)用，能有效提高放化療敏感性，減輕毒副作用，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，使治療取得1+1大于2的效果。

　　“相對僅接受手術(shù)、放療、化療的中晚期肝癌患者，配合生物治療的患者平均生存期可延長3倍，治療總體有效率可提高約15%。”這是一次腫瘤免疫治療國際研討會上得出的結(jié)論。

　　艾滋病、病毒性肝炎、結(jié)核等傳染病是全球面臨的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅人類生命健康。隨著治療手段的提高，這些重大傳染病的治療取得顯著突破，重大傳染病進(jìn)入了治愈的時代。已有報道，一名人類免疫缺陷病毒（HIV）攜帶者因患白血病接受骨髓移植后3年，不再有HIV感染的跡象；一名感染HIV的新生兒在出生后30h即開始抗病毒治療，26個月后達(dá)到功能性治愈，實(shí)現(xiàn)了HIV功能性治愈的效果。通過長效干擾素（PEG-IFN-α）聯(lián)合利巴韋林(RBV)的標(biāo)準(zhǔn)治療，慢性丙型肝炎治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）已達(dá)79%，快速病毒學(xué)應(yīng)答率（RVR）達(dá)93%，早期病毒學(xué)應(yīng)答率（EVR）達(dá)到91%，丙型肝炎的治愈基本可以實(shí)現(xiàn)。肺結(jié)核經(jīng)過系統(tǒng)抗結(jié)核治療6～9個月，也可達(dá)到85%左右的治愈率，肺結(jié)核的臨床治愈已不成問題。

　　乙型肝炎能治愈嗎？

　　乙型肝炎作為我國的重大傳染病之一，其治療目標(biāo)隨著治療手段的提高而變化。乙型肝炎的治愈大致可分為四種不同階段的治愈：臨床控制、免疫控制、臨床治愈及徹底治愈。臨床控制指用藥期間肝功能正常，HBVDNA維持在檢測線以下。免疫控制指抗病毒治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥12個月，肝功能正常，HBVDNA仍維持在檢測線以下。臨床治愈指抗病毒治療達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。徹底治愈指HBV共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）從感染者體內(nèi)徹底清除。目前不同藥物抗HBV治療可獲得不同程度HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但HBsAg轉(zhuǎn)陰率較低，臨床治愈率仍不滿意。在不同抗病毒方案中，使用恩替卡韋治療2年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為5%；替比夫定治療5年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為76.7%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率6.1%。理論上，核苷（酸）類似物（NA）治療慢性乙型肝炎要達(dá)到完全清除HBVDNA的療效，治療療程中位數(shù)需達(dá)到約52.2年，這說明單純通過NA治療清除體內(nèi)病毒可能性不大，絕大多數(shù)HBV感染者需要長期甚至終生服藥。在使用PEG-IFN-α治療的患者中，48周、72周及治療結(jié)束后3年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為25%、27%、30%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為9%，11%、14%。在另一項(xiàng)研究中，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者使用PEG-IFN-α治療48周后長期隨訪1年、2年、3年、4年、5年的HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為5%、6%、9%、11%、12%。這些研究結(jié)果提示，干擾素治療的HBsAg轉(zhuǎn)陰率雖高于NA，但也不能獲得滿意的HBsAg轉(zhuǎn)陰率。

　　乙型肝炎治愈有必要嗎？

　　由于目前抗病毒治療多只能達(dá)到臨床控制或免疫控制，尚不能達(dá)到滿意的臨床治愈，更不要提徹底治愈。那么，慢性乙型肝炎治愈有必要嗎？換言之，不同慢性乙型肝炎患者，其預(yù)后是否有差別？國際慢性乙型肝炎防治指南制定者AnnaLok的評述可能為這問題提供了答案，其評述中引用了Cho的研究。該研究納入1378例NA初治的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行隨訪5年，并以1014例非活動期患者作為對照，結(jié)果顯示基線無肝硬化的患者中，NA治療組5年肝細(xì)胞肝癌（HCC）的發(fā)生率為7.2%，對照組為0.2%，而在基線有肝硬化患者中，NA治療組5年HCC的發(fā)生率為17.4%，對照組為6%。這說明即使接受NA治療獲得SVR，HCC發(fā)病率仍高于非活動性攜帶者。因此，僅達(dá)到乙型肝炎治療的臨床控制不是我們的目標(biāo)，且長期用藥給患者及社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，我們完全有理由將乙型肝炎的治療目標(biāo)定為臨床治愈。

　　抗HBV免疫應(yīng)答是疾病控制的關(guān)鍵

　　機(jī)體感染HBV以后，首先是天然免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞（DC）活化及自然殺傷細(xì)胞（NK）功能增強(qiáng)，分泌IFN-γ和TNF-α能力增強(qiáng)，隨后HBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活化，直接殺傷感染的肝細(xì)胞，同時T輔助細(xì)胞（HTL）協(xié)作免疫反應(yīng)的擴(kuò)大，B淋巴細(xì)胞分泌抗體中和抗原并阻止病毒擴(kuò)散。急性HBV感染時，機(jī)體強(qiáng)烈的天然免疫和適應(yīng)性免疫產(chǎn)生多種特異性的T細(xì)胞應(yīng)答殺傷感染的肝細(xì)胞，大量的IFN-γ和TNF-α抑制HBV的復(fù)制，最終清除HBV。但在慢性乙型肝炎患者體內(nèi)，多種免疫細(xì)胞存在功能缺陷，如DC細(xì)胞功能吞噬HBsAg功能下降，HLAⅡ、CD80、CD86等分子表達(dá)下調(diào)，不能為HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答提供足夠的第一信號及第二信號，CTL耗竭和凋亡，負(fù)性調(diào)節(jié)因子IL-10、TGF-β上調(diào)等使機(jī)體不能徹底清除HBV。HBV感染的免疫變化提示：免疫應(yīng)答強(qiáng)弱決定了HBV感染的轉(zhuǎn)歸，宿主免疫低下是機(jī)體不能清除HBV的重要原因。

　　新治療手段的探索

　　為達(dá)到慢性乙型肝炎的臨床治愈甚至徹底治愈，我們需要尋求更多的新手段。淋巴毒素β受體（LtbR）激活劑是近年來發(fā)現(xiàn)的未來可能抗HBV治療的手段之一，通過激活LtbR，不僅能抑制HBsAg、HBeAg、HBVDNA的釋放，還可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cccDNA的降解，徹底清除體內(nèi)病毒。siRNA是另外一種可能策略，通過特異性干擾HBV核定位信號影響HBV病毒基因進(jìn)入細(xì)胞核，間接抑制cccDNA擴(kuò)增，從而抑制HBV復(fù)制，但由于其臨床應(yīng)用安全性問題短時間內(nèi)很難獲得進(jìn)展。模式識別受體TLR在識別病毒及引起適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答中起重要作用，TLR2、TLR7等也可能成為HBV免疫治療新靶點(diǎn)。Myrcludex-B不僅能抑制HBV進(jìn)入小鼠肝細(xì)胞，減少HBV在肝細(xì)胞間的傳播，還能抑制松弛環(huán)狀的雙鏈DNA（rcDNA）轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA，抑制HBV進(jìn)入肝細(xì)胞可能成為HBV耐藥變異治療的新靶點(diǎn)。

　　雖然現(xiàn)有研究已關(guān)注多個治療新靶點(diǎn)，但多集中于基礎(chǔ)研究，離臨床應(yīng)用仍有一定距離。目前應(yīng)用于臨床主要是以DC細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療，動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)DC細(xì)胞治療能打破HBV的免疫耐受。在一項(xiàng)HBsAg、HBcAg致敏的DC細(xì)胞治療慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，380例患者接受DC細(xì)胞治療48周后，HBeAg陽性者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)到29.73%，HBeAg陰性者HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率為10.26%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的抗病毒治療方案。而在另一項(xiàng)HBsAg致敏DC細(xì)胞活化混合T淋巴細(xì)胞聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中（引用中華醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會常務(wù)副會長吳邦富教授發(fā)表在2013年第48屆歐洲肝臟研究會年會上的研究報告），治療24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率即可達(dá)到45.65%。這些研究結(jié)果讓我們看到了DC細(xì)胞治療慢性乙型肝炎的潛力，慢性乙型肝炎的臨床治愈并非不能實(shí)現(xiàn)，但由于人體內(nèi)DC數(shù)量有限，DC細(xì)胞來源主要有體外誘導(dǎo)及體內(nèi)誘導(dǎo)兩種策略。體外誘導(dǎo)一是將外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)為DC細(xì)胞，目前DC細(xì)胞治療主要采用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-4來誘導(dǎo)；二是促使骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為DC細(xì)胞，但多局限于動物研究。體內(nèi)誘導(dǎo)一是促進(jìn)未成熟DC細(xì)胞的成熟，如TLR配體、抗原等；二是動員DC細(xì)胞的生成，如Flt3L等。我們單位即將開展HBsAg致敏的DC細(xì)胞活化混合淋巴細(xì)胞聯(lián)合核苷（酸）類似物或PEG-IFN-α治療CHB的多中心臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)可能為HBV的治療提供新的數(shù)據(jù)。