臨床上原發(fā)性肝癌患者大多合并嚴(yán)重肝硬化，肝功能差，且易發(fā)生肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，加之肝癌起病隱匿，絕大部分患者確診時(shí)已屬于晚期，常常無(wú)法手術(shù)。肝癌對(duì)化療、放療均不敏感，而且往往會(huì)損害肝功能。目前在458醫(yī)院.全軍肝病中心，率先開(kāi)展的致敏DC-CIK細(xì)胞療法在治療肝癌上實(shí)現(xiàn)了新突破。

　　致敏DC-CIK細(xì)胞療法是通過(guò)肝癌病灶細(xì)胞和血液中提取DC、CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，應(yīng)用生物技術(shù)在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)增殖，使其具有高效識(shí)別和殺滅肝腫瘤細(xì)胞的能力，（共培養(yǎng)進(jìn)一步增加了DC-CIK細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的敏感性）；再將這些高活性的細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，不僅可以準(zhǔn)確高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，還能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)，從而使免疫網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮正常作用以殺死腫瘤細(xì)胞，并啟動(dòng)免疫監(jiān)視防止肝癌復(fù)發(fā)。

　　與傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療相比，最大的作用就在于能清除患者體內(nèi)殘留微小病灶，不傷身體、無(wú)痛、無(wú)副作用，在減輕患者化療毒副作用的同時(shí)，還能提高患者自身的免疫與生活質(zhì)量。DC-CIK治療還可與手術(shù)、放化療等聯(lián)合應(yīng)用，能有效提高放化療敏感性，減輕毒副作用，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，使治療取得1+1大于2的效果。

　　“相對(duì)僅接受手術(shù)、放療、化療的中晚期肝癌患者，配合生物治療的患者平均生存期可延長(zhǎng)3倍，治療總體有效率可提高約15%。”這是一次腫瘤免疫治療國(guó)際研討會(huì)上得出的結(jié)論。

　　患者李先生，男性，46歲，2012年6月馬先生因肝區(qū)疼痛，乏力，發(fā)熱等癥狀到醫(yī)院檢查，進(jìn)行B超檢查，被診斷為原發(fā)性肝癌，腫塊大小8.56*9.75cm，進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后反應(yīng)大，癥狀沒(méi)有變化。出現(xiàn)食欲減退，腹脹不適，飯后加劇乏力、消瘦，右上腹疼痛，呈刺痛，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)了解到廣州458醫(yī)院全軍肝病中心開(kāi)展的致敏DC-CIK細(xì)胞療法，經(jīng)過(guò)2個(gè)療程的生物免疫治療，患者肝區(qū)疼痛減輕，精神有所好轉(zhuǎn)，食欲增加，體重也增加了不少，各種癥狀基本上已經(jīng)消失，之后又進(jìn)行了1個(gè)療程，肝內(nèi)的腫塊消失，病情穩(wěn)定，精神好，皮膚紅潤(rùn)，通過(guò)復(fù)查一切正常。

　　據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝炎病毒攜帶者占人口總數(shù)的10%，約1.3億。然而，面對(duì)如此龐大的乙肝病群，臨床卻仍然缺乏有效的治療手段。絕大多數(shù)乙肝患者只能通過(guò)藥物控制病情，無(wú)法完全治愈。

　　2012年至今，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院領(lǐng)銜開(kāi)展“乙肝疫苗致敏的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC細(xì)胞)聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎”的科研項(xiàng)目，從細(xì)胞免疫治療的角度，尋找攻克乙肝的新方法。目前已完成了預(yù)實(shí)驗(yàn)，將于今年3月份正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

　　現(xiàn)狀>

　　乙肝只能控制難以治愈

　　對(duì)乙肝患者來(lái)說(shuō)，通過(guò)治療實(shí)現(xiàn)“轉(zhuǎn)陰”是最大的愿望。但目前臨床針對(duì)乙肝的兩個(gè)比較有效的抗病毒治療對(duì)策中，干擾素的乙肝陰轉(zhuǎn)率只有3%，而口服藥物基本小于1%。而且，停藥后2年內(nèi)乙肝復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，也很可能發(fā)展成肝硬化或肝癌，所以大部分乙肝患者只能終身服藥。

　　中山三院肝病醫(yī)院院長(zhǎng)助理、肝病實(shí)驗(yàn)室主任黃月華教授表示，乙肝的治療有四個(gè)階段，第一個(gè)階段是臨床控制，患者用藥后，肝功能恢復(fù)正常，病毒能夠降下來(lái)，癥狀改善；第二個(gè)階段叫免疫控制，即病人停藥之后，病毒能夠得到抑制，但是由于病毒沒(méi)有清除，患者極有可能在多年后或自身免疫狀況出現(xiàn)改變時(shí)，乙肝復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后治療的時(shí)間更長(zhǎng)，甚至是出現(xiàn)終生耐藥。

　　“通常所說(shuō)的乙肝‘轉(zhuǎn)陰’，重點(diǎn)指的是乙肝表面抗原‘轉(zhuǎn)陰’，也就是治療的第三個(gè)階段——臨床治愈。”黃月華說(shuō)，臨床治愈階段患者的生存率將大大提高，而且發(fā)生肝硬化、肝癌的幾率顯著下降，這已經(jīng)通過(guò)全球多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)得到證實(shí)。然而，目前乙肝抗病毒治療多只能達(dá)到臨床控制或免疫控制，尚不能達(dá)到滿(mǎn)意的臨床治愈。

　　至于第四個(gè)治療階段，是將肝細(xì)胞核里跟宿主細(xì)胞基因組整合在一起的乙肝cccDNA(閉合環(huán)狀DNA)也都去除，真正實(shí)現(xiàn)徹底治愈，但這并非易事。“現(xiàn)有的資料表明，如果能夠達(dá)到臨床治愈階段，對(duì)患者已是非常好的結(jié)果?？梢酝Ｋ帲@也是我們目前要奮斗的目標(biāo)。”黃月華說(shuō)。

　　在我國(guó)，現(xiàn)正感染乙肝的患者有2000多萬(wàn)，還有8000多萬(wàn)是病毒攜帶者，若不加以控制，將消耗國(guó)家巨大的資源，同時(shí)也會(huì)使中晚期肝病患者人數(shù)持續(xù)居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌的發(fā)病率已經(jīng)占全球的55%，因乙肝進(jìn)展為肝癌的患者在中國(guó)也是最多的，乙肝防控任重道遠(yuǎn)。

　　突破>

　　以DC細(xì)胞調(diào)動(dòng)免疫清除

　　作為“DC細(xì)胞聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎”科研項(xiàng)目的主要負(fù)責(zé)人，黃月華在乙肝病毒分子生物學(xué)及癌變分子機(jī)制領(lǐng)域有深入的研究。因關(guān)注到細(xì)胞免疫治療在肝癌臨床應(yīng)用的成果以及國(guó)內(nèi)乙肝發(fā)病的嚴(yán)峻形勢(shì)，她與團(tuán)隊(duì)將技術(shù)移植過(guò)來(lái)，針對(duì)乙肝開(kāi)展細(xì)胞治療的探索。

　　“乙肝病毒很聰明，可以說(shuō)是目前發(fā)現(xiàn)的最小的DNA病毒。它有4段基因，而且互相之間還有重疊，功能非常強(qiáng)大。”黃月華介紹，在現(xiàn)行的乙肝治療中，干擾素的治療主要依賴(lài)于患者本身的免疫系統(tǒng)，通過(guò)獲得非特異性的免疫調(diào)控來(lái)抑制病毒。而絕大多數(shù)患者選擇的口服藥物，其實(shí)也只是作用于單一靶點(diǎn)，只能針對(duì)其中的一個(gè)基因，沒(méi)有涉及到其他基因和病毒轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，需要長(zhǎng)期甚至是終生用藥，才能持續(xù)抑制病毒。至于已經(jīng)整合到肝細(xì)胞核里邊的乙肝病毒，藥物是完全沒(méi)辦法對(duì)付的。

　　而乙肝治療的突破主要得靠國(guó)內(nèi)自己，國(guó)外相關(guān)的研發(fā)基本上是停滯的?，F(xiàn)在，國(guó)外乙肝疫苗接種的普及率非常高，病群已經(jīng)很少，只剩下少部分人需要用藥。

　　“乙肝需要多渠道多機(jī)制地聯(lián)合用藥，目前所有的標(biāo)準(zhǔn)療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以達(dá)到臨床治愈的目的，我們考慮，是否在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上使用一些聯(lián)合療法，包括幾種藥物的聯(lián)合或是藥物聯(lián)合一些新的治療措施。”黃月華指出，慢性乙肝以及乙肝相關(guān)性肝病的致病核心是免疫耐受，機(jī)體無(wú)法認(rèn)識(shí)到乙肝病毒是外源的，對(duì)它的存在是默許，這也是乙肝病毒得以長(zhǎng)期在人體內(nèi)存在的基礎(chǔ)。“10個(gè)健康人感染乙肝，只有1個(gè)會(huì)成為慢性感染，就是因?yàn)榛颊邿o(wú)法啟動(dòng)正常的免疫機(jī)制清除病毒，所以要去除病毒，必須從免疫入手。”黃月華稱(chēng)。

　　2001年，DC細(xì)胞被證實(shí)成功用于腫瘤臨床治療，獲得諾貝爾生理獎(jiǎng)。經(jīng)過(guò)20余年的臨床反復(fù)實(shí)踐，同時(shí)也證實(shí)了它的安全性，尤其對(duì)于免疫性的腫瘤效果非常理想。

　　黃月華表示，國(guó)外用DC細(xì)胞治療肝病較權(quán)威的是英國(guó)的伯明翰大學(xué)肝病中心，中晚期肝癌患者無(wú)瘤生存期、總生存期明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量和癥狀顯著改善。“我們于是想到，將這個(gè)細(xì)胞也用到慢性肝炎的治療中。”

　　目標(biāo)>

　　3年后推出標(biāo)準(zhǔn)治療方案

　　DC細(xì)胞可以說(shuō)是免疫細(xì)胞的起源。乙肝疫苗刺激DC細(xì)胞，誘發(fā)特異性T細(xì)胞增殖，在體內(nèi)靶向裂解病變的肝細(xì)胞或者病毒，使其發(fā)生損傷或凋亡。“可以說(shuō)，特異性T細(xì)胞一旦形成，即是多功能、多克隆、多表位的，它會(huì)追著乙肝病毒的基因裂解，哪個(gè)肝細(xì)胞有乙肝病毒它就誘導(dǎo)其凋亡，這種效應(yīng)非常強(qiáng)大，也是持續(xù)性的。”黃月華說(shuō)。

　　作為國(guó)家“十二五”傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)病毒性肝炎專(zhuān)題，“DC細(xì)胞聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎”項(xiàng)目模擬了乙肝從慢性感染到自動(dòng)清除病毒的過(guò)程，通過(guò)前期的預(yù)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細(xì)胞的功能與數(shù)量，與那些靠機(jī)體自身清除乙肝病毒的狀態(tài)是一模一樣的。同時(shí)，病人的反饋比較好，幾乎沒(méi)有不適的感覺(jué)。

　　按照規(guī)定，所有新的治療項(xiàng)目都要經(jīng)過(guò)規(guī)范、隨機(jī)的多中心研究測(cè)試和隨機(jī)的雙盲3期臨床試驗(yàn)，才能正式在臨床上廣泛使用。完成預(yù)實(shí)驗(yàn)后，項(xiàng)目將于2015年3月正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

　　黃月華透露，病人參與治療時(shí)，所有的治療組和對(duì)照組都給予3個(gè)月的抗病毒藥物，此后治療組在抗病毒的基礎(chǔ)上，從第3-9個(gè)月疊加細(xì)胞治療，即用乙肝疫苗沖擊的致敏的DC細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞，兩個(gè)星期給予1次，一共12次的治療。臨床試驗(yàn)計(jì)劃完成450例患者，目前中心登記在冊(cè)的已經(jīng)有150多名病人，到時(shí)還會(huì)正式廣泛地招募符合標(biāo)準(zhǔn)的病人。“3年結(jié)束后，會(huì)有一個(gè)常規(guī)的治療方案，推廣到全國(guó)。”

　　“往后的20年，應(yīng)該是細(xì)胞治療的新紀(jì)元。”黃月華表示，在過(guò)去的四五十年，都是使用外源的藥物殺滅病原體，以后應(yīng)該是通過(guò)主動(dòng)調(diào)整體內(nèi)的免疫功能，實(shí)現(xiàn)病毒的清除。“也唯有這樣的辦法，乙肝才有可能達(dá)到臨床治愈的目的。”