肝病患者中使用PTA的優(yōu)勢(shì)有：①不同凝血酶原試劑檢測(cè)所得的PTA值一致性優(yōu)于INR值；②肝病患者的INR值有時(shí)會(huì)大于4，但當(dāng)INR大于4時(shí)，其準(zhǔn)確性則大大下降，而PTA則不受此影響。使用INR的優(yōu)勢(shì)則有：①已證明口服抗凝者使用INR最為準(zhǔn)確；②目前廣泛使用的終末期肝病預(yù)后模型MELD等是以INR為基礎(chǔ)計(jì)算的，此評(píng)分被用來(lái)區(qū)分肝移植候選者的優(yōu)先順序；③歐美發(fā)達(dá)國(guó)家目前主要用INR值，使用INR值更便于國(guó)際交流。

 

　　然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，雖然PTA與INR均有助于統(tǒng)一不同結(jié)果，但世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)定不同凝血活酶國(guó)際敏感指數(shù)（ISI）值時(shí)用的是口服抗凝治療患者血漿，而非肝病患者的血漿。兩者凝血紊亂的機(jī)制不同，則凝血因子缺乏的程度不同，用口服抗凝治療患者血漿標(biāo)定的ISI值就不適合于肝病患者，所以INR可將口服抗凝治療患者的PT值標(biāo)準(zhǔn)化，而不是肝病患者。INR被設(shè)計(jì)和驗(yàn)證用來(lái)在接受維生素K拮抗劑（如華法令及其同源物）抗凝治療的病人中標(biāo)準(zhǔn)化各實(shí)驗(yàn)室間的凝血酶原時(shí)間，但它并不能很好地適用于慢性肝病人，除非采用另一種專門設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)。這種替代系統(tǒng)將采用不同的定標(biāo)方法，該定標(biāo)方法基于來(lái)自慢性肝病病人的血漿而不是來(lái)自接受維生素K拮抗劑病人的血漿。在標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)問(wèn)世并廣泛應(yīng)用之前，結(jié)合國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共識(shí)和我國(guó)的實(shí)際情況，在指南中同時(shí)使用了PTA和INR這兩個(gè)指標(biāo)，希以后隨著研究總結(jié)逐漸統(tǒng)一方法，以期最后達(dá)到簡(jiǎn)化指標(biāo)的目的。

 

　　近年Tripodi等報(bào)道，先用肝病患者血漿代替維生素K拮抗劑（VKA）患者血漿進(jìn)行ISIliver測(cè)定，再檢測(cè)PT，計(jì)算INRliver，最后計(jì)算MELD評(píng)分，其計(jì)算公式為：

 

　　MELD評(píng)分=10×[0.957×In(肌酐， mg/dl)+0.378×In(膽紅素， mg/dl)+1.12×In(INR)+0.643]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)此法可明顯提高M(jìn)ELD評(píng)分的可重復(fù)性。對(duì)此有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

 

　　（二）凝血障礙的處理   通常情況下，肝病患者凝血功能異常僅引起輕微的臨床出血癥狀（如牙齦出血、鼻出血等較為常見）。然而，在一些特定條件下如曲張靜脈破裂出血或胃潰瘍出血卻可能致命。雖然肝病患者存在多項(xiàng)凝血功能檢測(cè)指標(biāo)的異常，但嚴(yán)重的大血管出血并不常見。因此，對(duì)肝病患者凝血功能異常者只有在曲張靜脈破裂或其他出血情況下、以及在侵入性操作及手術(shù)前或過(guò)程中才需要進(jìn)行治療，其相關(guān)治療主要包括以下措施：

 

　　1. 維生素K    靜脈注射維生素K可以糾正因膽汁淤積或吸收不良而引起的維生素K缺乏，而對(duì)于由肝臟功能損傷而導(dǎo)致的維生素K相關(guān)的凝血因子合成降低的慢性肝病患者，此種治療方式并不能改善PTA/INR。在臨床中，當(dāng)前對(duì)肝衰竭患者使用維生素K治療仍十分普遍。然而，對(duì)于ALF患者，僅有約1/4患者存在著亞臨床的維生素K缺乏，且能夠通過(guò)靜脈輸注維生素K加以糾正。

 

　　2. 新鮮冰凍血漿（FFP）    FFP包含有所有凝血因子，且能有效糾正升高的PT值，但糾正的程度主要取決于FFP輸注的量及原來(lái)PT延長(zhǎng)的程度。目前PT值的糾正可否幫助止血尚待證實(shí)。應(yīng)用基于血漿的血制品來(lái)治療肝病患者的凝血異常已經(jīng)成為常規(guī)。然而，隨機(jī)臨床驗(yàn)證對(duì)這一常規(guī)治療的有效性卻并未提供足夠證據(jù)支持。加之，F(xiàn)FP治療糾正PT的持續(xù)時(shí)間也較短（24～48）小時(shí)，這主要取決于凝血因子特別是Ⅶ因子的半衰期。常被采用的FFP的輸注指征是有活動(dòng)性出血，且INR≥2或PT延長(zhǎng)大于4秒的患者。對(duì)于需要進(jìn)行手術(shù)或侵入性操作的患者，建議FFP的輸注指征是控制PT在50%PT正常值范圍（如INR=2）。若ALF需進(jìn)行顱腦手術(shù)前須進(jìn)行顱內(nèi)壓力監(jiān)測(cè)，則建議控制PT值，使INR控制在1.2～1.3。在大量輸血時(shí)，為防止凝血因子的濃度下降，每輸血兩個(gè)單位（一個(gè)單位為200ml），需給予一個(gè)單位FFB。然而，在臨床上，常需要輸注FFP的容量較大，而對(duì)于肝硬化伴腹水患者來(lái)說(shuō)其本身血管內(nèi)的血漿容量已經(jīng)過(guò)多，進(jìn)行充分的血漿置換十分困難。同時(shí)，對(duì)于ALF患者，由于血漿容量增多常致顱內(nèi)壓增高，故也難以進(jìn)行充分的血漿置換。因此，輸注FFP療法在臨床使用中受到一定的限制。

 

　　3. 凝血酶原復(fù)合物（PPC）  PPC是一種維生素K依賴的凝血因子的混合物，其濃度相當(dāng)于FFP的20倍。研究顯示，PPC在首次使用時(shí)（劑量約1 500ml），可糾正約50％肝硬化凝血功能障礙且PT延長(zhǎng)小于3秒的患者的PT值，同時(shí)伴隨著凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的增加，但未見血栓形成的事件發(fā)生。此外，其他并發(fā)癥包括Ⅱ型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成。在理論上，血栓形成并發(fā)癥對(duì)肝硬化伴抗凝血因子減少的患者來(lái)說(shuō)更為重要。

 

　　4. 冷沉淀  冷沉淀含有Ⅷ因子、纖維蛋白原、vWF、纖維連接蛋白及因子。由于所需輸注的冷沉淀的體積很小，通?；栎斪?0～50ml/U/10kg體重，這對(duì)肝硬化和ALF的患者比較適當(dāng)。然而，由于缺乏某些凝血因子，對(duì)于可能會(huì)打破體內(nèi)凝血因子的平衡，出現(xiàn)DIC及嚴(yán)重的低纖維蛋白原血癥（＜50mg/dl）的患者，推薦使用冷沉淀。需要注意的是，輸注冷沉淀并不能糾正潛在的纖溶亢進(jìn)。

 

　　5. 重組Ⅶ因子激活物（rFⅦα）  本品最早是為了治療血中出現(xiàn)Ⅶ因子激活物的抑制物的A型和B型血友病患者而研制的。正常血中FⅦ:FⅦα的比值為l00:1。在給予rFⅦα后，循環(huán)中的FⅦα的活性增加了近100倍，使FⅦ:FⅦα的比值近于1:1，從而增加了凝血酶的合成。對(duì)于肝病患者rFⅦα在理論上應(yīng)能起到很好的改善凝血功能的作用；且在服用醋硝香豆醇的正常志愿者凝血功能檢測(cè)中，證實(shí)其確實(shí)能使INR值趨于正常。據(jù)此認(rèn)為本品對(duì)獲得性的維生素K依賴的凝血因子缺乏患者可能有效。關(guān)于如何在圍手術(shù)期適當(dāng)應(yīng)用rFⅦα，目前資料仍較有限。對(duì)于ALF而需進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)的患者，由于輸注rFⅦα的容量小，可能對(duì)維持PT的正常值有幫助，但仍需大樣本研究。同時(shí)， arFⅦα對(duì)低纖維蛋白原血癥（＜100mg/dl）患者效果較差，因而需要在給藥時(shí)輸注少量血漿?？紤]到本品可能引發(fā)血栓或?qū)е翫IC，故欲應(yīng)用于肝衰竭患者中仍需要通過(guò)大樣本的研究進(jìn)行評(píng)估。

 

　　6. 去氨加壓素（1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素，DDAVP）  DDAVP是一種抗利尿激素的類似物，可增加血漿Ⅷ因子和vWF的濃度，并促進(jìn)其從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放增加。肝衰竭的患者給予0.3μg/kg的去氨加壓素，可促進(jìn)止血，改善出血時(shí)間（BT）。然而，一項(xiàng)關(guān)于使用特利加壓素聯(lián)合DDAVP對(duì)靜脈曲張破裂出血的隨機(jī)臨床驗(yàn)證表明，該方案在控制出血方面并無(wú)顯著差異，加之，在DDVP組使加用特利加壓素，可使特利加壓素的作用效果減弱。最近的一項(xiàng)隨機(jī)臨床驗(yàn)證顯示，雖然在使用DDVP后能夠使Ⅷ因子和vWF因子的濃度升高，但并未減少肝臟切除手術(shù)中出血。

 

　　7. 抗纖維蛋白溶解藥   纖溶亢進(jìn)與靜脈曲張破裂出血有關(guān)，并可使某些特定部位的操作出血風(fēng)險(xiǎn)增加，包括拔牙、肝臟部分切除及肝移植等特殊操作。抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠水解多種朊酶類。在肝移植中使用抑肽酶較為普遍，一項(xiàng)97例肝硬化行肝臟部分切除手術(shù)患者的隨機(jī)對(duì)照驗(yàn)證研究中顯示，使用該藥治療組與安慰劑組相比，其術(shù)中失血及輸血需求量明顯減少。然而，這一結(jié)論從未在非隨機(jī)研究中得到確認(rèn)，故尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。甲磺酸萘莫司他作為一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，一項(xiàng)用于22例罹患肝癌并進(jìn)行肝臟部分切除的患者中的研究顯示，盡管實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明其能夠抑制纖溶，但在減少失血方面與安慰劑組相比并無(wú)顯著差異。6-氨基己酸（EACA）干擾纖維蛋白溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，并以此抑制維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶。與EACA相似，氨甲環(huán)酸也能抑制纖維蛋白溶解，但其作用較EACA強(qiáng)6～10倍。在一項(xiàng)研究214例患者的隨機(jī)對(duì)照驗(yàn)證顯示，在手術(shù)前每6小時(shí)靜脈注250mg氨甲環(huán)酸共3日，可使肝臟切除術(shù)免于輸血。最近一項(xiàng)Meta分析，總結(jié)了23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1 407例進(jìn)行肝移植的肝硬化患者，證實(shí)抑肽酶與氨甲環(huán)酸對(duì)照組相比，均可減少輸血需求。對(duì)兩種藥物進(jìn)行研究，均未發(fā)現(xiàn)有增加肝動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓栓塞事件或手術(shù)期病死率的風(fēng)險(xiǎn)，顯示出了較好的效果。由此看來(lái)，在今后糾正凝血功能障礙的處理中，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合具體病情，合理選擇治療措施。