肝纖維化特點及其潛在治療靶點
肝纖維化是可逆的,這一點已在多種慢性肝病患者和動物模型中獲得證實。其逆轉(zhuǎn)機制包括基質(zhì)降解與肌成纖維細胞(MFC)/肝星狀細胞(HSC)凋亡。影響肝纖維化的可逆性因素包括:①肝損傷和纖維化的時間;②瘢痕中細胞成分的含量和類型;③瘢痕交聯(lián)程度;④纖維化間隔的厚度;⑤基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其組織抑制劑(TIMP)間的平衡;⑥其他,如遺傳決定因素等。
肝纖維化的進展受到遺傳因素的影響,一些單核苷酸多態(tài)性(SNP)與其進展風(fēng)險相關(guān)。對SNP的研究可幫助識別新的疾病發(fā)生機制,也有助于對患者的管理和臨床試驗的設(shè)計。
潛在的抗肝纖維化藥物的治療機制及靶點包括:①治療原發(fā)?。虎跍p少組織損傷和促進上皮修復(fù);③阻斷MFC增生和血管新生;④阻斷MFC收縮;⑤拮抗促纖維化的細胞因子及信號;⑥促進MFC凋亡;⑦刺激MMP活性(如應(yīng)用TIMP拮抗劑等)。
抗肝纖維化治療的獨特機遇和挑戰(zhàn)
全世界約有3億以上慢性肝病患者,尚無法滿足其大量的治療需求 。隨著對肝臟生理和病理機制的深入了解,研究者已發(fā)現(xiàn)大量值得進行臨床試驗的潛在治療靶點及藥物。創(chuàng)新試驗設(shè)計可加速治療藥物的研發(fā),已有大型醫(yī)藥企業(yè)致力于此。但相關(guān)臨床研究中尚存在以下幾個方面的挑戰(zhàn)。
首先,慢性肝病有著長期天然史,非肝硬化患者的臨床試驗不能依賴于臨床終點;其次,研發(fā)新的藥物需要較為漫長的時間(8.5~14年)和充足的資金;再次,在現(xiàn)有的抗肝纖維化藥物試驗中,仍須進行肝活檢以判斷藥物療效,亟須有理想的生物標志物及圖像檢測方法替代,以縮短試驗周期。
抗肝纖維化治療研究的發(fā)展方向
理想的抗肝纖維化藥物試驗應(yīng)具有以下特征:①納入合適的治療人群;②選擇在疾病發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用的分子靶點;③采用可復(fù)制人類疾病特征的動物模型;④在人類肝臟中對試驗結(jié)果進行廣泛驗證;⑤應(yīng)用經(jīng)驗證過的生物標志物對藥物治療效果進行早期、可信地解讀。
加速抗肝纖維化藥物的臨床轉(zhuǎn)化還須在以下幾個方面努力。第一,通過組織和體液分析,識別關(guān)鍵的病因相關(guān)決定因子及表現(xiàn)因子;第二,建立可復(fù)制人類疾病特征的動物模型;第三,揭示反映早期疾病活動性改變的生物標志物;第四,開發(fā)無創(chuàng)和可常用的生物標志物檢測技術(shù)和圖像技術(shù);第五,在治療試驗中引入理想的生物標志物,從而在目前可能的時間間期內(nèi)獲得藥物治療有效或無意義的結(jié)論。
清肝理睥,行氣化瘀。主治:用于肝瘀脾虛所致的胸協(xié)脹痛,腕睥脹滿,體倦納呆,口苦等癥的輔助治療。適用于各類急慢性肝炎、膽囊炎、酒精肝、脂肪肝,預(yù)防和治療肝纖維化等。
健客價: ¥41.9用于急、慢性肝炎的輔助治療。
健客價: ¥10用于急、慢性肝炎,肝纖維化,脂肪肝,肝硬化等癥的輔助治療。
健客價: ¥65用于慢性乙型病毒性肝炎的治療,以及病毒性肝炎肝纖維化血清學(xué)指標〔透明質(zhì)酸(HA)和Ⅲ型前膠原蛋白(PIIIP)〕的改善。
健客價: ¥25用于急、慢性肝炎,肝纖維化,脂肪肝,肝硬化等癥的輔助治療。
健客價: ¥95用于急、慢性肝炎,肝纖維化,脂肪肝,肝硬化等癥的輔助治療。
健客價: ¥108可用于治療外傷出血、瘀血、胃出血、尿血等各種內(nèi)、外出血癥;擴張血管,溶解血栓,改善微循環(huán),預(yù)防和治療高血脂、膽固醇增高、冠心病、心絞痛、腦溢血后遺癥等心腦血管疾??;脂肪肝、肝纖維化等肝病以及失血、產(chǎn)后、久病等原因?qū)е碌捏w虛癥。
健客價: ¥129可用于治療外傷出血、瘀血、胃出血、尿血等各種內(nèi)、外出血癥;擴張血管,溶解血栓,改善微循環(huán),預(yù)防和治療高血脂、膽固醇增高、冠心病、心絞痛、腦溢血后遺癥等心腦血管疾病;脂肪肝、肝纖維化等肝病以及失血、產(chǎn)后、久病等原因?qū)е碌捏w虛癥。
健客價: ¥348軟堅散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見:脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價: ¥80活血祛瘀,益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò),肝腎不足”證者,癥見脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細。
健客價: ¥49健脾理氣,化瘀軟堅,清熱解毒。適用于以肝瘀脾虛為主證的原發(fā)性肝癌,癥見上腹腫塊,脅肋疼痛,神疲乏力,食少納呆,脘腹脹滿,心煩易怒,口苦咽干等。對于上述癥候的乙型肝炎肝硬化患者的肝功能及肝纖維化血清學(xué)指標有改善作用。
健客價: ¥138活血祛瘀,益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬瘀血阻絡(luò),肝腎不足證者,癥見脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細。
健客價: ¥89恩替卡韋片:本品適用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 復(fù)方鱉甲軟肝片:軟堅散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見:脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價: ¥1620軟堅散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見:脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價: ¥41活血祛瘀,益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò),肝腎不足”證者,癥見脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細。
健客價: ¥485