肝細(xì)胞癌（HCC）的新確診老年病例正不斷增加，以年齡界定的發(fā)病率峰值估計(jì)為 70 歲以上。

　　肝癌患者中適合采取治愈性治療的病例僅占少數(shù)，如肝切除、肝移植或小腫瘤射頻消融治療。大多數(shù)患者適用于姑息治療，如經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、選擇性體內(nèi)放射治療、索拉非尼或支持治療等。

　　歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）的肝癌治療指南，以及其他專業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的指導(dǎo)原則中，均強(qiáng)調(diào)了在選擇治療方案前進(jìn)行患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性，評(píng)估包括疾病分期及合并癥。

　　迄今為止，僅少數(shù)出版物記述了老年患者接受 TACE 治療的結(jié)果，數(shù)據(jù)分布在東亞、中東、歐洲和美國(guó)等不同地區(qū)。這些數(shù)據(jù)表明，TACE 治療經(jīng)選擇老年肝癌患者安全有效。然而，這些經(jīng)報(bào)道的研究只有相對(duì)較小的規(guī)模且多樣化。

　　以 Matan J. Cohen 為首的以色列醫(yī)學(xué)人員聯(lián)合了西班牙、意大利、中國(guó)香港等地的研究機(jī)構(gòu)，合作構(gòu)建了大型數(shù)據(jù)庫，對(duì)資源進(jìn)行了整合。力求提供 TACE 治療老年肝癌的療效預(yù)計(jì)以及確定哪些因素對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。

　　研究者假設(shè)，疾病分期、肝癌的自然病程控制變量相似，各數(shù)據(jù)庫之間的差異性可忽略不計(jì)。協(xié)作提供了使結(jié)果可信的樣本大小和效力。從研究獲得的信息對(duì)于決策者、醫(yī)生和患者意義非凡，研究結(jié)果發(fā)表于 2014 年 7 月期的《國(guó)際肝臟》雜志（Liver  International）。

　　研究者檢索了涉及 TACE 治療肝癌預(yù)后的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，其中包括按年齡組進(jìn)行的數(shù)據(jù)分層。檢索語言不限定于英語，檢索也未設(shè)定老年患者的年齡截止值?；仡櫹嚓P(guān)的發(fā)表文章，以確認(rèn) TACE 作為唯一治療手段，且老年患者的數(shù)據(jù)構(gòu)成數(shù)據(jù)庫的一部分。

　　研究者聯(lián)系了相關(guān)文章的通訊作者，提出協(xié)作和共享數(shù)據(jù)庫以構(gòu)建整體數(shù)據(jù)庫的設(shè)想。同時(shí)將合并這些數(shù)據(jù)創(chuàng)建一個(gè)元數(shù)據(jù)庫。由于這些研究在不同國(guó)家不同時(shí)間進(jìn)行，參數(shù)不同，所有研究只能收集數(shù)個(gè)重疊變量。

　　匯集現(xiàn)有數(shù)據(jù)生成更大的數(shù)據(jù)庫，可從不同文章中發(fā)現(xiàn)人口學(xué)、疾病分期、療效和副作用的差異。假設(shè)研究結(jié)果不存在顯著性變異，從而證實(shí) TACE 治療老年晚期肝癌的作用。

　　納入的數(shù)據(jù)庫均不含患者的獨(dú)一識(shí)別特征（如身份證號(hào)碼、社保號(hào)碼等）。數(shù)據(jù)變量包括：診斷時(shí)的年齡、性別、診斷日期、乙肝感染狀況、丙肝感染狀況、診斷時(shí)的肝硬化狀況、診斷時(shí)的 Child-Pugh 評(píng)分（CPT）、Okuda 分期評(píng)分和意大利肝癌計(jì)劃（CLIP）評(píng)分、至審查時(shí)或死亡的生存時(shí)間、死亡率等。

　　每一協(xié)作組均由各自的機(jī)構(gòu)委員會(huì)批準(zhǔn)該組的研究。其中有兩個(gè)數(shù)據(jù)庫分別提供了每名患者的 TACE 治療次數(shù)以及 TACE 治療后并發(fā)癥的數(shù)據(jù)：血管損傷、明顯出血、急性腎損傷和肝功能惡化的情況。

　　所有數(shù)據(jù)匯總成單一數(shù)據(jù)庫文件，地區(qū)來源也作為變量之一被包括在內(nèi)。在全部數(shù)據(jù)庫中，肝癌的診斷系根據(jù) EASL 和 AASLD 發(fā)布的指導(dǎo)原則確定。特別指出的是，在中國(guó)研究受 IRB 批準(zhǔn)所限，沒有納入年齡小于 65 歲患者。

　　CLIP 多中心臨床試驗(yàn)（CLIP-01 和 CLIP-03）并未強(qiáng)制要求執(zhí)行特定的 TACE 操作規(guī)程，TACE 技術(shù)也留給各中心根據(jù)自身最佳臨床實(shí)踐操作自由裁定。

　　西班牙的試驗(yàn)：動(dòng)脈和門靜脈造影后，將碘油與多柔比星（40-60mg）或順鉑（50-100mg）及碘化油（5-30ml）的混合物注射到肝動(dòng)脈中直至腫瘤血管發(fā)生瘀血，肝癌的供血?jiǎng)用}用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。

　　以色列的試驗(yàn)：血管成像后，盡可能采用同軸微導(dǎo)管、50mg 阿霉素與碘油的混合物以及明膠海綿漿或粉末進(jìn)行超選擇性 TACE。如果腫瘤負(fù)荷和可行性（肝功能儲(chǔ)備，Child Pugh 評(píng)分狀況）允許，可進(jìn)行節(jié)段性或肝葉的 TACE。自 2007 年起常規(guī)使用經(jīng)皮血管縫合器。

　　香港的試驗(yàn)：操作規(guī)程包括動(dòng)脈造影和上腸系膜動(dòng)脈門靜脈造影。對(duì)左右腫瘤供血肝動(dòng)脈行高選擇性插管。以 1：1 的體積比混合順鉑（1mg/ml）和碘油，用泵吸法制備乳液。在熒光監(jiān)測(cè)下，根據(jù)腫瘤大小和動(dòng)脈血流緩緩注射體積不同的乳液（最多為 60ml，含有 30mg 順鉑）。隨后以直徑 1mm 的小明膠海綿和 40mg 慶大霉素混合微球進(jìn)行栓塞。

　　年齡組特征以描述統(tǒng)計(jì)學(xué)表示。類別變量以百分比和分布表示，連續(xù)變量以均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）表示。用 Fisher 精確檢驗(yàn)評(píng)估類別變量之間的相關(guān)性，用 t 檢驗(yàn)或 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)比較連續(xù)變量。

　　采用 Kaplan-Meier 法生成生存率圖表，用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較生存曲線。采用反向 Kaplan-Meier 法估計(jì)隨訪時(shí)間。確認(rèn)比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)成立后，采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析決定年齡組與可能的死亡率混雜變量的相關(guān)性。

　　研究人員評(píng)估了幾種模型；列入診斷時(shí)的年齡、性別、診斷年份、HBV 和 HCV 狀況、肝硬化的診斷和疾病。并非所有數(shù)據(jù)庫都包括所有變量的數(shù)據(jù)，因此對(duì)無缺失變量的模型進(jìn)行重復(fù)分析。所有數(shù)據(jù)分析均按研究地點(diǎn)分層。又進(jìn)行了幾項(xiàng)敏感度分析。再以無地點(diǎn)分層重復(fù)數(shù)據(jù)分析。

　　另外，將診斷時(shí)的年齡作為連續(xù)變量評(píng)估，在以下兩種策略中又作為類別變量評(píng)估：（i）大于 80 歲或小于 80 歲；（ii）分成三類－年齡小于 65 歲、年齡 65?75 歲及年齡大于 75 歲。對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)分層 / 疾病分期評(píng)分重復(fù)分析。

　　由于中國(guó)的研究沒有招募年齡小于 65 歲的受試者，研究人員因此增加了對(duì)診斷時(shí)年齡為 65 歲及大于 65 歲的患者數(shù)據(jù)分析，按不同的年齡分層（65-70，70-75 和超過 75）。分析結(jié)果呈雙尾 p 值小于 0.05 時(shí)判定為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

　　這一倡議獲得了四國(guó)研究人員的響應(yīng)和合作，囊括了已發(fā)表的研究中五個(gè)患者群體的數(shù)據(jù)。即意大利的 CLIP1 和 CLIP3 試驗(yàn)群組、西班牙、香港和中國(guó)以及以色列的各一個(gè)群組研究。

　　這五個(gè)群組的研究的數(shù)據(jù)組合成一個(gè)元數(shù)據(jù)庫，含 548 例病例：CLIP1 試驗(yàn) 80 例（14.6％）、CLIP3 試驗(yàn) 75 例（13.7％）、西班牙 94 例（17.2％）、中國(guó) 197 例（36％）和以色列 102 例（18.6％）。

　　其中 159 例確診時(shí)年齡小于 65 歲（29％），269 例（49％）例確診時(shí)年齡為 65-75 歲， 120 例（22％）確診時(shí)年齡超過 75 歲。其中有 47 例（8.6％）確診時(shí)年齡超過 80 歲。

　　這些試驗(yàn)開展于不同時(shí)期：CLIP 試驗(yàn)開展于 20 世紀(jì) 90 年代，西班牙和以色列的研究在后。中國(guó)的研究是唯一時(shí)間跨度超過 20 年的一項(xiàng)，但大部分的患者招募工作則在以色列和西班牙研究開展期間完成。

　　在合并的數(shù)據(jù)庫中，女性患者占總患者人數(shù)的 24％，而 325 例（93％）診斷時(shí)伴有肝硬化。中國(guó)的研究納入老年患者未納入年齡低于 65 歲患者。除中國(guó)外，21％患者伴 HBV（占 15-27％）；相比之下，中國(guó)研究組中 HBV 攜帶者占 63％。

　　診斷時(shí)的年齡與試驗(yàn)所開展的時(shí)期呈正相關(guān)，較晚時(shí)間確診的患者普遍年齡較大。診斷日期和疾病分期呈負(fù)相關(guān)：在 1988-1992、1993-1997、1998-2002、2003-2008 四個(gè)時(shí)間段中，Okuda I 級(jí)的患者所占比例分別為 17％、23％、46％和 62％。Okuda II 級(jí) 的患者比例則分別為 79％，70％，51％和 36％。

　　年齡在 65 歲以下、65?75 和 75 歲以上患者組生存率相似。對(duì)應(yīng)中位預(yù)計(jì)生存時(shí)間分別為 23 個(gè)月（17-28）、21 個(gè)月（17-26）和 19 個(gè)月（15-23）。每個(gè)研究組生存率分層分析后發(fā)現(xiàn)不同年齡組之間不存在顯著差異。

　　因?yàn)橹袊?guó)群組只納入 65 歲以上的患者，故將年齡分層為三層：65-70，70-75 和 >75。采用單因素分析，可見年齡較小患者的生存率較好。然而在多變量分析中，年齡卻不是顯著性因素，而疾病分期仍是唯一獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。

　　多變量分析模型產(chǎn)生的非顯著性風(fēng)險(xiǎn)比與年齡和死亡率相關(guān)。疾病分期是死亡率的主要預(yù)測(cè)因子。采用 CLIP 分期或 Child 評(píng)分代替 Okuda 評(píng)分的結(jié)果與不分層的分析結(jié)果相一致。

　　兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中納入了不良事件（中國(guó)和以色列群組）數(shù)據(jù)。299 例中 43 例（14.4％）發(fā)生有記錄證明的急性腎功能衰竭，122 例（41％）有證據(jù)顯示出現(xiàn)肝功能惡化（DLF）。應(yīng)當(dāng)注意的是，年齡小于 65 歲患者出現(xiàn)在以色列組，有 TACE 治療后發(fā)生 DLF 的證據(jù)（>50％INR 和肝酶升高超過正常上限）。

　　罕見并發(fā)癥包括血管并發(fā)癥 4 例 /299 例（1.3％）和明顯出血（因進(jìn)入消化道或通過血管穿刺失血，需輸血 2 個(gè)單位以上）15 例 /299 例（5％）。

　　研究的結(jié)果證明了老年 HCC 患者接受 TACE 治療安全，可獲得與年輕患者相同的利益，不良事件在老年患者中的發(fā)生率并未高于年輕患者。分析結(jié)果表明， 20 年間確診的病例以及不同國(guó)家確診的病例治療結(jié)果類似。地中海和歐洲國(guó)家的結(jié)果與中國(guó)的結(jié)果相似。

　　現(xiàn)有 TACE 治療肝癌的文獻(xiàn)中，對(duì)于“老年”的年齡界定值不盡相同。2002 年一項(xiàng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中，患者平均年齡范圍為 41－66 歲。這些研究對(duì)老年患者的定義為年齡超過 60 歲或 65 歲的患者。

　　僅少數(shù)研究對(duì)年齡超過 70 接受不同方式治療的患者進(jìn)行了生存率評(píng)估。一項(xiàng)研究的患者平均年齡為 70 歲，接受 TACE 治療后 1 年期、2 年期和 3 年期生存率分別為 91％，86％和 80％。

　　另一項(xiàng)研究納入年齡大于 70 歲的患者（但小于 75 歲），1 年期、2 年期和 3 年期生存率分別為 51％，36％和 23％。一項(xiàng)日本研究顯示，在 136 例 75 歲以上患者中，3 年期的生存率為 80％。

　　在治療方式不局限于 TACE 的研究中，對(duì)比年輕患者和老年患者后發(fā)現(xiàn)，判斷預(yù)后的主要獨(dú)立決定性因素是疾病分期而非年齡。Dohmen 進(jìn)行的 36 例 80 歲以上 HCC 患者 TACE 治療，也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果（TACE 治療 20 例，部分病例接受經(jīng)皮無水乙醇 / 乙酸注射，手術(shù)和化療）。

　　超過 70 歲但未滿 75 歲肝癌患者可選擇肝切除或射頻消融治療，年齡與療效不佳沒有相關(guān)性。近期從兩個(gè)醫(yī)療中心匯總的美國(guó)數(shù)據(jù)中，小于 70 歲與大于 70 歲的肝癌患者療效不存在差異。此外，研究證實(shí)索拉非尼治療對(duì)小于 70 歲與大于 70 歲的肝癌患者生存期獲益相似。

　　不過，其他研究提示，大于 75 歲患者的療效不及年齡小于 75 歲患者。一項(xiàng)研究對(duì)年齡 70-79 (N = 131) 歲肝癌患者與大于 80 歲患者 (N = 69) 進(jìn)行了比較，結(jié)果表明年齡是死亡率升高的預(yù)測(cè)因素。Kao 等在近期報(bào)道，老年患者行射頻消融治療的療效劣于年輕患者。

　　據(jù)報(bào)道，TACE 治療使肝癌患者出現(xiàn)肝功能不全和膽囊炎的比例分別高達(dá) 50％和 10％。發(fā)生栓塞后綜合征的機(jī)率為 2％-80％。這些病例估計(jì)不僅限于老年患者。一項(xiàng)研究評(píng)估了 TACE 治療發(fā)生急性腎損傷的機(jī)率，發(fā)現(xiàn)與年齡無關(guān)。

　　該研究比較了老年和較年輕患者的不良事件。但只有以色列單列了栓塞后綜合征發(fā)生率數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn) TACE 治療后年輕患者發(fā)生肝功能惡化的比例更高，可能表明治療對(duì)較年輕患者更積極。但該結(jié)果未獲確認(rèn)。

　　納入數(shù)據(jù)庫的患者均由其治療醫(yī)師經(jīng)臨床判斷選擇了 TACE 治療。選擇性偏差因此成為本研究的局限性之一。然而，對(duì)于需要分配患者接受治療的試驗(yàn)，選擇性偏差是本質(zhì)問題，并且評(píng)估療效的隨機(jī)前瞻性研究也不可能預(yù)先設(shè)置。世界各地的醫(yī)師們正著力于制定一致且適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇方法，使受選患者的預(yù)后不依賴于年齡。

　　研究人員控制數(shù)據(jù)庫中有記錄的疾病分期，對(duì)以 CPT、Okuda 和 CLIP 進(jìn)行評(píng)級(jí)的數(shù)據(jù)重復(fù)分析，獲得相似結(jié)果。但研究未包括腫瘤解剖學(xué)及侵襲性的特殊記錄，這樣一來，采用 CLIP 評(píng)分的患者便不能進(jìn)行疾病特征的區(qū)分。

　　現(xiàn)行指導(dǎo)原則認(rèn)同 BCLC 評(píng)分系統(tǒng)，以促進(jìn)病人評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化和減少交叉研究變異性。但聯(lián)合數(shù)據(jù)庫中僅存少量患者的 BCLC 評(píng)分。分期評(píng)分系統(tǒng)合并分析后確定疾病分期是重要的預(yù)后因子，研究者有理由相信 BCLC 也會(huì)產(chǎn)生相同結(jié)果。

　　由于診斷影像學(xué)功能的發(fā)展，對(duì)疾病分期的分辨和比較能力也有進(jìn)步。TACE 規(guī)程也在演變。不同患者所采取的 TACE 技術(shù)（使用阿霉素或順鉑，以及使用動(dòng)脈閉合的方法）并非完全相同，而肝臟和腫瘤解剖學(xué)評(píng)估以及對(duì)操作方法的定奪仍依賴于操作者。

　　鑒于操作的復(fù)雜性及其技術(shù)難度高的特性，統(tǒng)一 TACE 操作規(guī)程不太現(xiàn)實(shí)。盡管 TACE 方法不斷發(fā)展，每家中心也有特定的操作規(guī)程，但中心之間的差別不會(huì)混淆分析結(jié)果。研究者評(píng)價(jià)療效時(shí)分別按 2000 年前與 2000 年后進(jìn)行評(píng)估，并未發(fā)現(xiàn)差異。

　　盡管 TACE 技術(shù)可能隨時(shí)代進(jìn)步而變化，但其差異并沒有轉(zhuǎn)化為年輕患者和老年患者間的療效差異。

　　在這個(gè)大型國(guó)際數(shù)據(jù)庫中，年齡并非 HCC 患者采用 TACE 治療的預(yù)后獨(dú)立決定因素。數(shù)據(jù)庫中包括診斷時(shí)超過 75 和 80 歲的老年患者。這些是真實(shí)結(jié)果未呈現(xiàn)地域差異。然而研究設(shè)計(jì)未能闡明老年患者進(jìn)行 TACE 治療與不良事件相對(duì)發(fā)生率的關(guān)系。