近年來，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的流行率在全球呈升高趨勢(shì)，正在成為最常見的慢性肝病。NAFLD 患者全因死亡率、肝病相關(guān)死亡率、肝細(xì)胞癌發(fā)生率均升高。然而，目前 FDA 還沒有批準(zhǔn)任何一種用于治療 NAFLD 的藥物。

　　膽汁酸衍生物—6- 乙基鵝去氧膽酸（obeticholic acid，奧貝膽酸）為法尼酯 X 核受體（FXR）的潛在激動(dòng)劑，在脂肪肝動(dòng)物模型中能夠減少肝臟脂肪和纖維化，應(yīng)用前景良好。

　　對(duì)此，來自美國(guó)圣路易斯大學(xué)胃腸病學(xué)和肝病學(xué)部的 Brent 教授及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn) FLINT，以評(píng)價(jià)奧貝膽酸對(duì)非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的療效，結(jié)果發(fā)表在近期的 The Lancet 上。

　　由于缺乏奧貝膽酸用于 NASH 患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)，研究還設(shè)計(jì)了期中分析，在 24 周時(shí)評(píng)價(jià)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，以避免藥物無效時(shí)，患者接受無謂的肝活檢及藥物暴露。研究最終達(dá)到預(yù)先設(shè)計(jì)的期中標(biāo)準(zhǔn)，并按計(jì)劃完成，且由于部分患者完成終點(diǎn)肝活檢后，奧貝膽酸組已表現(xiàn)出明顯優(yōu)越性，最后 64 位患者未行終點(diǎn)肝活檢。

　　研究發(fā)現(xiàn)

　　1. 奧貝膽酸治療組有更多患者獲得肝組織學(xué)改善，也有更多的患者獲得纖維化、肝細(xì)胞氣球樣變、脂肪變性和小葉炎癥的改善，其 NAFLD 活動(dòng)性評(píng)分的變化也較對(duì)照組明顯。

　　2. 奧貝膽酸組患者在治療期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平下降，低于安慰劑對(duì)照組，但堿性磷酸酶水平升高。然而，停止治療 24 周后，這些肝酶水平在兩組間不再有差異。

　　3. 與安慰劑對(duì)照相比，奧貝膽酸治療帶來體重的下降，收縮壓的輕度下降。同時(shí)還有血清胰島素水平的升高、HOMA 指數(shù)的增加，意味著奧貝膽酸治療組出現(xiàn)更明顯的胰島素抵抗。同樣，停止治療后，體重和 HOMA 指數(shù)又向基線恢復(fù)。

　　4. 此外，相比于安慰劑對(duì)照，奧貝膽酸治療組患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平更高，而高密度脂蛋白下降。部分患者接受了血脂干預(yù)，甚至因此提前停藥。

　　5. 奧貝膽酸總體耐受良好，臨床不良事件多為輕、中度，奧貝膽酸治療組報(bào)告瘙癢的比例明顯增加，程度也更加嚴(yán)重。

　　該研究表明，奧貝膽酸治療可使 NASH 患者在生化及組織學(xué)多個(gè)方面獲益，或?qū)ψ柚辜膊∠蚋斡不M(jìn)展發(fā)揮一定作用。然而，奧貝膽酸治療并未帶來組織學(xué)上從診斷到不診斷 NASH 的“質(zhì)變”，其長(zhǎng)期獲益還需要進(jìn)一步研究來評(píng)價(jià)。

　　奧貝膽酸治療引起的瘙癢增加，但鮮有因此導(dǎo)致停藥。然而治療引起的膽固醇升高及胰島素抵抗，或增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致心血管事件，長(zhǎng)期安全性成為最大的顧慮，尚需要進(jìn)一步研究加以明確。