來自堪薩斯大學的研究者在最新一期American Journal of Pathology雜志上分別發(fā)表了兩項研究成果，表明轉錄因子FOXO3能夠預防丙型肝炎和酒精引起的肝臟損傷。他們認為，對FOXO3通路的調整，能夠為由HCV-酒精引起的肝臟損傷提供一種潛在的治療方法。

　　最新一期的American Journal of Pathology雜志上刊出了兩篇關于肝病防護轉錄因子FOXO3的論文。其中一項研究表明，轉錄因子FOXO3能夠保護肝臟免受酒精引起的肝臟損傷。研究者確定，酒精引起小鼠FOXO3缺乏從而導致類似人酒精性肝炎一樣的嚴重的肝臟損傷。他們進一步發(fā)現(xiàn)，盡管丙型肝炎病毒(HCV)和酒精能獨立激活FOXO3因子，但它們組合在一起能夠抑制FOXO3，降低細胞保護基因的表達，加重肝臟損傷。

　　堪薩斯大學醫(yī)學中心內科系的醫(yī)學博士Steven A. Weinman稱，“已經有新的證據(jù)表明，F(xiàn)OXO轉錄因子家族在肝臟的代謝、抗氧化和細胞死亡反應中起了關鍵作用。FOXO在損傷過程中所起的作用非常復雜，因為FOXO轉錄程序能夠被細胞保護，或者有細胞毒素，關于這兩種現(xiàn)象的證據(jù)充分的例子非常多。”

　　根據(jù)這些新的證據(jù)，Weinman醫(yī)生的團隊，在三周時間里，用酒精喂養(yǎng)FOXO3缺乏的小鼠。這些小鼠中有1/3得了嚴重的脂肪肝(肝細胞的脂肪浸潤)、中性粒細胞浸潤和細胞壞死，這跟在酒精性肝炎病人中觀察到的癥狀一樣。在一些小鼠中，肝臟轉氨酶(ALT)水平，與對照組相比，增加了十倍。

　　研究者在HCV小鼠模型(轉基因的HCV/Sod 2+/-)中使用酒精，也引起了嚴重的肝臟損傷。這些動物表現(xiàn)ALT上升，ICAM-1的表達增加、切冬酶3裂解、嚴重脂肪肝、小葉性肝炎和肝細胞氣球樣變性。在這些小鼠中，肝臟損傷的程度與線粒體抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD2)有關(SOD2也被認為在保護肝臟免受酒精損傷的過程中起作用)。與其它類型的小鼠細胞核位置的FOXO3相比，酒精處理的HCV/Sod 2+/-小鼠，其細胞溶質的FOXO3表現(xiàn)出一個較大濃度。

　　Weinman繼續(xù)稱，“對于酒精性肝病，目前還沒有解決的重要問題之一是，為什么飲酒的包括酗酒的人中只有少數(shù)人患上肝病。在多數(shù)人中，肝臟對酒精具有有效的保護機制。我們的結果表明，F(xiàn)OXO3是一種新的酒精防護因子，能夠被HCV-酒精組合破壞。因此我們認為，F(xiàn)OXO3通路的調整，對于由HCV-酒精引起的肝臟損傷是一種潛在的治療方法。”

　　在細胞培養(yǎng)中，HCV或者酒精都能單獨引起FOXO3轉錄活性的一個增加。然而，Weinman及其同事發(fā)現(xiàn)，盡管這兩種針對FOXO3的壓力刺激產生的效應是類似的，但是其作用機制是不同的。例如，盡管HCV活化與FOXO3從細胞溶質到細胞核的遷移有關，但是酒精能夠引起轉錄激活，而細胞核-細胞溶質的比率沒有一個明顯變化。另外發(fā)現(xiàn)的一個差異是，HCV而不是酒精，能夠引起一個依賴miRNA的SOD2轉化抑制。

　　Weinman稱，HCV感染和酒精暴露，似乎共同作用產生效應，它們組合所產生的效應與它們單獨作用所產生的效應不同，這是一項“新的和意想不到” 的發(fā)現(xiàn)。通過HCV和酒精的結合抑制FOXO3，一部分歸因于出核轉運和一個降低的蛋白質半衰期，這兩種現(xiàn)象并沒有在HCV或者酒精單獨起作用的情況中出現(xiàn)。Weinman推斷，“這些結果表明，F(xiàn)OXO3是一種新的酒精防護因子，能夠被HCV-酒精組合破壞。”

　　發(fā)表在同一期American Journal of Pathology雜志中的另外一項相關研究成果也來自堪薩斯大學醫(yī)學中心，是由藥理學、毒理學和治療學系的博士Wen-Xing Ding醫(yī)生帶領的另外一支研究團隊。他們報道稱，F(xiàn)OXO3保護肝臟免受酒精誘導的嚴重脂肪肝和肝損傷。這項研究表明，F(xiàn)OXO3對于自噬——一種細胞降解途徑，通過移除受傷的線粒體，保護酒精引起的肝臟損傷——的激活是必需的。急性酒精處理的FOXO3缺乏小鼠，較野生型小鼠，發(fā)生了更嚴重的肝臟損傷，這是因為自噬相關基因的表達降低。

　　Ding醫(yī)生稱：“我們的研究，是一個急性的酒精模型，而Weinman醫(yī)生實驗室的研究是一個慢性的酒精喂養(yǎng)模型。然而，這兩項研究都證明，F(xiàn)OXO3是防護性的。因此，這些結果表明，F(xiàn)OXO3是一種重要的通用機制，這種機制通過激活正常肝臟用來抵抗酒精毒性效應的多個細胞防護功能來發(fā)揮作用。”