據(jù)WHO估計(jì)，2015年全球有7100萬(wàn)人感染HCV，399,000人死于HCV感染引起的肝硬化或肝細(xì)胞癌。2014年以前，HCV的治療主要基于以干擾素為主的方案，這類(lèi)方案存在治愈率較低、療程長(zhǎng)且不良反應(yīng)大的不足。DAA藥物的上市為慢丙肝的治療帶來(lái)了新突破。2014年WHO發(fā)布的第一版《丙肝篩查、護(hù)理和治療指南》中，對(duì)慢丙肝治療的推薦雖然仍以干擾素為主，但已開(kāi)始推薦DAA方案。

 

此后有多個(gè)非泛基因型DAA藥物研制成功并陸續(xù)上市，WHO于2016年再次更新了《慢性HCV病毒感染患者的篩查、護(hù)理和治療指南》，推薦根據(jù)基因型、肝硬化狀態(tài)和藥物間相互作用（DDI）等多方面因素，選擇特定基因型的抗病毒治療方案，強(qiáng)調(diào)優(yōu)先治療那些可能獲得最大獲益的個(gè)體以及能夠減少HCV傳播的人群。

 

 

2016年以后，安全、高效、短療程DAA藥物的廣泛應(yīng)用，支持對(duì)所有患者采用DAA治療的策略；泛基因型DAA藥物的上市，減少了用基因分型指導(dǎo)治療決策的需求；DAA方案價(jià)格大幅降低使其得以在多個(gè)中低收入國(guó)家快速推廣。這些進(jìn)展使慢丙肝的治療人群、治療時(shí)機(jī)和治療方案發(fā)生了變化，WHO在2018年7月更新了《慢性HCV感染患者的管理和治療指南》，建議簡(jiǎn)化醫(yī)療服務(wù)實(shí)施模式，采用泛基因型DAA方案治療所有慢丙肝患者。 

 

 

全球慢性HCV患者人數(shù)龐大、疾病負(fù)擔(dān)沉重，在全球感染HCV的7100萬(wàn)患者中，有1400萬(wàn)人（20%）被診斷，其中僅有110萬(wàn)（7.4%）接受抗病毒治療。并且，HCV基因型分布極為復(fù)雜，基因型檢測(cè)費(fèi)用昂貴且有些檢測(cè)結(jié)果不夠準(zhǔn)確；80%的慢丙肝患者存在合并用藥，DAA與某些合并用藥存在DDI；一些DAA方案的選擇需要考慮肝臟病變程度等。

 

為消除危害公共健康的丙型肝炎及其帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)，2018WHO指南建議從國(guó)家層面使用覆蓋檢測(cè)、管理、治療過(guò)程的簡(jiǎn)單且標(biāo)準(zhǔn)化的方案，推薦采用泛基因型DAA方案治療所有HCV RNA陽(yáng)性患者。遵循2018WHO指南，在丙肝防控中應(yīng)用“3T”（Treat all，全員治療；Test simple，檢測(cè)簡(jiǎn)單；Treat simple，治療簡(jiǎn)單）策略具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，有助于將丙肝相關(guān)醫(yī)療服務(wù)擴(kuò)大到非專(zhuān)科醫(yī)生中，改善醫(yī)療可及性，實(shí)現(xiàn)全員治療，助力實(shí)現(xiàn)2030年消除包括丙型肝炎在內(nèi)的病毒性肝炎所帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)這一目標(biāo)。

 

全員治療（Treat all）：2018指南推薦，不論疾病分期如何，為所有診斷為HCV感染、12歲或12歲以上的患者（孕婦除外）提供治療。所有HCV RNA陽(yáng)性者，包括基因1-6型、混合型、未知型，肝纖維化0-4期的所有患者，各種難治患者包括合并HIV在內(nèi)的人群，只要有治療意愿、無(wú)治療禁忌癥，均應(yīng)接受抗病毒治療。

 

在全球范圍內(nèi)，全員治療對(duì)所有HCV感染者均可帶來(lái)獲益：采用DAA治療所有HCV感染者可獲得高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率，高SVR率可降低肝病死亡率和HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、減輕患者的肝外表現(xiàn)；治療所有HCV感染者，不按風(fēng)險(xiǎn)分層或年齡段或疾病分期劃分優(yōu)先次序治療可適度降低HCV傳播風(fēng)險(xiǎn)，有可能預(yù)防更多的肝臟相關(guān)疾病如肝硬化等。治療所有HCV感染者需要簡(jiǎn)化臨床決策和患者管理，采用具有成本效益，能夠促進(jìn)公共衛(wèi)生策略實(shí)施的方案。一項(xiàng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員開(kāi)展的可行性調(diào)查顯示，幾乎所有醫(yī)護(hù)人員都認(rèn)為全員治療是可行和可取的。到2017年底，70%以上的中低收入國(guó)家和幾乎所有高收入國(guó)家都采用了治療全部HCV感染者的政策。

 

 

檢測(cè)簡(jiǎn)單（Test simple）：2018指南建議簡(jiǎn)化服務(wù)實(shí)施模式，推薦從國(guó)家層面使用覆蓋檢測(cè)、管理和治療過(guò)程的簡(jiǎn)單且標(biāo)準(zhǔn)化的方案。

 

簡(jiǎn)化檢測(cè)的推薦主要包括：

 

采用泛基因型DAA方案治療，避免在治療開(kāi)始前檢測(cè)基因型。

 

采用氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比指數(shù)(APRI)或肝纖維化四項(xiàng)(FIB-4)等非侵入性方法評(píng)估肝纖維化狀態(tài)，以了解有無(wú)肝硬化。

 

由于HCV感染者對(duì)DAA藥物耐受良好，只有輕微的不良反應(yīng)，2018WHO指南建議簡(jiǎn)化監(jiān)測(cè)的時(shí)間點(diǎn)，采用不含利巴韋林的DAA方案治療時(shí)，推薦僅在基線和治療結(jié)束后12周時(shí)監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。

 

由于DAA藥物的SVR率高，WHO指南推薦僅在治療前和治療結(jié)束后12周時(shí)檢測(cè)HCV RNA水平以評(píng)估治療應(yīng)答情況等。

 

總之，簡(jiǎn)化治療過(guò)程中的檢測(cè)項(xiàng)目及次數(shù)，有助于采用泛基因型DAA方案治療全部患者，可降低治療成本，增加治療依從性。

 

治療簡(jiǎn)單（Treat simple）：真實(shí)世界研究顯示，80%以上的丙肝患者存在合并用藥，不同DAA方案與合并用藥的DDI在發(fā)生數(shù)量及臨床意義方面存在差異。2018指南推薦采用簡(jiǎn)單的標(biāo)準(zhǔn)化方案治療，治療前應(yīng)基于患者的詳細(xì)臨床資料、合并用藥等情況，選用給藥簡(jiǎn)便、DDI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小的治療方案。衛(wèi)生工作者通常優(yōu)先考慮選擇簡(jiǎn)易的患者管理方案。

 

 

泛基因型時(shí)代，遵循2018WHO 指南，基于“3P”用藥原則選擇DAA方案，能夠簡(jiǎn)化從檢測(cè)、管理和治療整個(gè)過(guò)程的醫(yī)療服務(wù)模式，有助于實(shí)現(xiàn)“3T”治療策略。“3P原則”指選擇符合泛基因型（Pan-genotypic）、無(wú)論肝硬化與否（Pan-fibrotic）以及不含蛋白酶抑制劑（PI-free）三項(xiàng)原則的藥物治療慢丙肝。

 

泛基因型（Pan-genotypic）： 2018指南推薦使用泛基因型DAA方案治療18歲及18歲以上的慢性HCV感染患者。泛基因型方案是指對(duì)6種HCV主要基因型的SVR率>85%的DAA方案。WHO基于142項(xiàng)臨床研究的結(jié)果，評(píng)估了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的各種DAA方案的安全性和有效性，最終推薦的泛基因型方案包括：

 

對(duì)于無(wú)肝硬化的成人患者：推薦索磷布韋/維帕他韋或索磷布韋/達(dá)拉他韋治療12周，或Glecaprevir/pibrentasvir治療8周。

 

對(duì)于伴代償期肝硬化的成人患者：推薦索磷布韋/維帕他韋或Glecaprevir/pibrentasvir治療12周，或索磷布韋/達(dá)拉他韋治療24周。

 

使用泛基因型方案，在初始治療評(píng)估中無(wú)需檢測(cè)基因分型，能夠簡(jiǎn)化藥品采購(gòu)和供應(yīng)鏈，降低醫(yī)療成本，并可改善目前得不到治療患者的醫(yī)療可及性、減少確診后的失訪。醫(yī)護(hù)人員高度認(rèn)可實(shí)現(xiàn)HCV感染治愈的重要性，表示優(yōu)先考慮采用簡(jiǎn)易的患者管理方案；患者考慮的最重要因素是治愈的可能性和無(wú)不良事件，泛基因型方案對(duì)于患者也具有較高的接受度。

 

無(wú)論肝硬化與否（Pan-fibrotic）：2018指南沿用2016指南的推薦，建議采用非侵入性方法評(píng)估肝纖維化狀態(tài)，以了解患者有無(wú)肝硬化，并推薦了采用APRI及FIB-4確定有無(wú)明顯纖維化及肝硬化的切點(diǎn)值，及這些切點(diǎn)值的敏感性及特異性。這些信息有助于臨床醫(yī)生基于有無(wú)肝硬化來(lái)確定泛基因型方案的治療療程。

 

索磷布韋/達(dá)拉他韋與glecaprevir/pibrentasvir的治療療程取決于有無(wú)肝硬化：

 

索磷布韋/達(dá)拉他韋：用于無(wú)肝硬化人群的療程為12周，用于代償期肝硬化患者為12周或24周。

 

Glecaprevir/pibrentasvir：用于無(wú)肝硬化患者的療程為8周，用于代償期肝硬化患者需延長(zhǎng)至12周，用于代償期肝硬化患者需要頻繁監(jiān)測(cè)肝功能。

 

索磷布韋/維帕他韋：用于無(wú)肝硬化和代償期肝硬化患者均為12周，采用該方案治療前無(wú)需考慮患者有無(wú)肝硬化或肝纖維化程度。

 

不含蛋白酶抑制劑（PI-free）：蛋白酶抑制劑（PI）通過(guò)抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1/1B3的活性導(dǎo)致間接膽紅素升高，通過(guò)抑制P糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白的作用導(dǎo)致直接膽紅素升高，最終可能會(huì)造成肝細(xì)胞損傷和高膽紅素血癥。2018WHO指南禁止泛基因型NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑——Glecaprevir/Pibrentasvir用于失代償期肝硬化患者，認(rèn)為不含PI方案如索磷布韋/維帕他韋用于失代償期肝硬化患者的療效良好。不含PI的方案無(wú)肝細(xì)胞損傷風(fēng)險(xiǎn)，可用于各種功能狀態(tài)的患者。

 

 

總之，慢丙肝給全球和我國(guó)帶來(lái)了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。隨著泛基因型時(shí)代的到來(lái)，2018WHO指南建議簡(jiǎn)化丙肝醫(yī)療服務(wù)實(shí)施模式，建議從國(guó)家層面使用覆蓋檢測(cè)、管理和治療過(guò)程的簡(jiǎn)單且標(biāo)準(zhǔn)化的方案，推薦采用泛基因型DAA方案治療所有HCV RNA陽(yáng)性患者。遵循2018指南，采用“3T”治療策略、基于“3P”原則選用適合所有慢丙肝患者的簡(jiǎn)單、便捷、高治愈率的治療方案，有助于將丙肝相關(guān)醫(yī)療服務(wù)擴(kuò)大到非專(zhuān)科醫(yī)生中，改善醫(yī)療可及性，實(shí)現(xiàn)全員治療，助力實(shí)現(xiàn)2030年消除包括丙型肝炎在內(nèi)的病毒性肝炎所帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)這一目標(biāo)。

 

（作者：梁曉正 金霞；稿件來(lái)源：丙肝在線）