然而,口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動力學(xué)差異顯著,合并慢性腎臟病的患者對經(jīng)腎排泄的藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除能力下降,這使得對口服降糖藥物使用不當(dāng)將不同程度地增加此類患者的低血糖以及其它不良事件的風(fēng)險。因此必須充分了解各種降糖藥物的藥代和藥效動力學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)行個體化選擇,確保有效降糖的同時不增加低血糖風(fēng)險。評估慢性腎臟病的重要指標(biāo)之一就是腎小球?yàn)V過率，經(jīng)腎臟排泄或代謝的藥物應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率進(jìn)行調(diào)整。現(xiàn)在有的醫(yī)院在化驗(yàn)血肌酐時，在化驗(yàn)單上同時算出了估測的腎小球?yàn)V過率，可作為藥物調(diào)整藥物的參考。下面根據(jù)“2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識”介紹一下2型糖尿病患者常合并慢性腎臟病口服降糖藥物的選擇及應(yīng)用。

 

1.雙胍類：目前國內(nèi)外指南均一致推薦二甲雙胍作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥，可使HbAlc降低1％～2％，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險，可降低肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡風(fēng)險。二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒風(fēng)險，二甲雙胍當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜45ml/(min·1.73m2)時停用。

 

2.磺脲類：為胰島素促泌劑，可降低糖化血紅蛋白1％～2％，是目前國內(nèi)外指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。第一代磺脲類藥物(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲)的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，在慢性腎臟病患者應(yīng)用時半衰期延長，低血糖風(fēng)險明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。在第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產(chǎn)物約50％經(jīng)腎臟排泄，可在慢性腎臟病患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴(yán)重的低血糖，且持續(xù)時間超過24h。目前格列本脲僅可用于腎小球?yàn)V過率>60ml/(min·1.73m2)的患者；當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜60ml/(min·1.73m2)時禁用。

 

格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性,其代謝產(chǎn)物及原型的60%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于腎小球?yàn)V過率>60ml/(min·1.73m2)d的患者無需調(diào)整劑量;腎小球?yàn)V過率45～59ml/(min·1.73m2)時減量，當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜45ml/(min·1.73m2)時禁用。

 

格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無降糖活性,雖然主要經(jīng)腎臟排泄,但低血糖風(fēng)險小于格列本脲和格列美脲。推薦格列吡嗪用于腎小球?yàn)V過率>60ml/(min·1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量，腎小球?yàn)V過率30～59ml/(min·1.73m2)時減量,腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時期禁用。格列齊特用于腎小球?yàn)V過率>60ml/(min·1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量，在腎小球?yàn)V過率45～59ml/(min·1.73m2)時減量,腎小球?yàn)V過率,30～44ml/(min·1.73m2)時需謹(jǐn)慎用藥;當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時禁用。

 

格列喹酮的代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄,僅5%經(jīng)腎臟排泄,受腎功能影響較小。格列喹酮可用于腎小球?yàn)V過率在30ml/(min·1.73m2)以上的患者且無需調(diào)整劑量，腎小球?yàn)V過率15～30ml/(min·1.73m2)時需謹(jǐn)慎用藥;腎小球?yàn)V過率＜15ml/(min·1.73m2)時禁用。

 

3.格列奈類:格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑,可降低糖化血紅蛋白0.5%～2.0%,其導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險和程度低于磺脲類。格列奈類的主要代表藥物為那格列奈和瑞格列奈。

 

那格列奈可降低糖化血紅蛋白1.1%,低血糖發(fā)生率僅3%，所服藥物的6%～16%以原型在尿中排泄。推薦那格列奈在腎功能損害患者中無需調(diào)整劑量，對于起始用藥時腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)的患者，應(yīng)從每餐60mg開始。

 

瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要通過膽汁排泄，僅8%的以代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。推薦瑞格列奈用于慢性腎臟病的患者無需調(diào)整劑量，但其起始用藥患者應(yīng)從0.5mg起始。

 

4.噻唑烷二酮類:此藥為胰島素增敏劑,可降低糖化血紅蛋白1.0%～1.5%。此類藥物包括吡格列酮和羅格列酮，二者均經(jīng)肝臟代謝,不增加低血糖風(fēng)險。此類藥物的常見不良反應(yīng)是體重增加、水鈉潴留和心力衰竭。此外,絕經(jīng)后婦女服用該類藥物增加骨折和骨質(zhì)疏松風(fēng)險,因此慎用于潛在骨疾病的患者(如腎性骨營養(yǎng)不良)。吡格列酮用于慢性腎臟病患者時，當(dāng)腎小球?yàn)V過率45ml/(min·1.73m2)以上時無需調(diào)整劑量;腎小球?yàn)V過率＜45ml/(min·1.73m2)的患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限,需謹(jǐn)慎用藥。腎功能損傷的患者可以單用羅格列酮，無需調(diào)整劑量，但應(yīng)注意其水鈉潴留等副作用。

 

5.糖苷酶抑制劑：此類藥物可降低糖化血紅蛋白0.5%～0.8%，同時此類藥物不增加體重。主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖口服后很少部分被吸收,隨著腎功能的降低,藥物本身及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度增加顯著。阿卡波糖可用于慢性腎臟病腎小球?yàn)V過率>30ml/(min·1.73m2)的患者，腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時禁用。伏格列波糖可用于慢性腎臟病腎小球?yàn)V過率>30ml/(min·1.73m2)的患者，腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時慎用。米格列醇臨床應(yīng)用時間短且不夠廣泛,腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時禁用。

 

6.二肽基肽酶-4抑制劑:目前在國內(nèi)上市的二肽基肽酶-4為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。

 

西格列汀用于腎小球?yàn)V過率≥50ml/(min·1.73m2)的慢性腎臟病患者時無需調(diào)整劑量；腎小球?yàn)V過率在30～50ml/(min·1.73m2)時減量至50mg/天；腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時用藥經(jīng)驗(yàn)有限，減量至25mg/天。沙格列汀用于腎小球?yàn)V過率≥50ml/(min·1.73m2)的慢性腎臟病患者時無需調(diào)整劑量，當(dāng)腎小球?yàn)V過率在30～49ml/(min·1.73m2)時減量；腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)時禁用。維格列汀用于腎小球?yàn)V過率≥50ml/(min·1.73m2)的慢性腎臟病患者時無需調(diào)整劑量，當(dāng)腎小球?yàn)V過率<50ml/(min·1.73m2)時禁用。

 

總之，一旦慢性腎臟病患者的腎小球?yàn)V過率＜60ml/(min·1.73m2)時，大多數(shù)口服降糖藥的藥代動力學(xué)特征將會發(fā)生改變，低血糖及其他不良反應(yīng)風(fēng)險顯著增加，應(yīng)依據(jù)患者的腎功能分期選擇合適降糖藥并調(diào)整劑量，以保證有效控制血糖的同時能夠最大程度減少低血糖等風(fēng)險。