一直以來，我們都被教育要「足量足療程使用抗生素」，世界衛(wèi)生組織（WHO）[1]及各國[2][3][4][5]為延緩細菌耐藥性的宣傳里，都號召患者用完醫(yī)生開的抗菌藥物。

　　然而，最近BMJ發(fā)表了一篇題為《「抗生素療程」到了說再見的時候》[6]的文章。文中提出，目前的抗菌藥物療程過長，而抗菌藥物暴露與細菌耐藥性之間具有明確的相關(guān)性，故建議縮短其療程，甚至要摒棄「完成抗生素療程」的觀念。

　　此文一出，業(yè)內(nèi)議論紛紛。雖然文章有「標題黨」嫌疑，建議似乎也過于激進（例如根據(jù)「患者自覺好轉(zhuǎn)」來停藥），卻也足以引起我們對于抗菌藥物使用療程的思考。

　　「療程」的來由

　　首先讓我們回顧一下「療程」這個概念的起源。青霉素發(fā)明者之一Florey在使用青霉素治療葡萄球菌血流感染時，當藥物耗盡（只有4克）時，患者原本改善的癥狀又開始逆轉(zhuǎn)直至死亡。這就促使人們產(chǎn)生了「要用足一定時間抗生素」的想法。

　　隨著醫(yī)療實踐的推進，使用抗菌藥物時間過短導(dǎo)致病原體再燃，從而導(dǎo)致治療失敗的例子也屢見不鮮。在一些情況下，療程不足甚至可能導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生，例如化膿性鏈球菌引起的扁桃體炎，若治療時間過短而未能清除鏈球菌，則可能誘發(fā)急性腎小球腎炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性心臟病這類免疫性疾病的發(fā)生。

　　長此以往，為了有效地清除細菌，「療程」的觀念就逐漸建立了起來。在細菌耐藥并不那么嚴重的時代，延長療程似乎有利無害。

　　療程的細化與演變

　　隨著循證醫(yī)學時代的到來，根據(jù)感染性疾病大規(guī)模臨床研究的數(shù)據(jù)可以更好地制訂抗菌療程，例如早年社區(qū)獲得性肺炎療程為癥狀消失后3~5天或至10~21天[7]、復(fù)雜性尿路感染療程10~14天[8，9]。

　　隨著數(shù)據(jù)的進一步完善，又有更多的證據(jù)表明，更短的療程可以保證清除病原且疾病不復(fù)發(fā)。在循證的支持下，療程又有縮短的趨勢，社區(qū)獲得性肺炎療程已經(jīng)縮短為5~7天（美國IDSA指南至少5天[10]，英國NICE指南[11]和中國CAP指南[12]5-7天），甚至部分文獻提出3天療程足夠[13]?？梢?，療程并不是一成不變的。

　　療程多數(shù)是一個區(qū)間，用10天的藥還是用14天的藥來治療復(fù)雜性尿路感染，還是要取決于臨床；另一方面，多數(shù)感染性疾病并不能很好地確立療程，例如皮膚軟組織感染，從最輕的癤（甚至可以不用抗菌藥物），到極危重的全身軟組織感染，治療時間波動非常大，即使有大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)來制訂一個治療時間區(qū)間作為療程，也受該類數(shù)據(jù)入選病例的影響，不具有太高的代表性。

　　我們該如何做？

　　如原文所述，已有證據(jù)證明抗菌藥物的暴露時間與細菌耐藥具有相關(guān)性。但并非暴露時間長就必然會造成耐藥菌感染。細菌耐藥性的產(chǎn)生還受到既往接觸抗菌藥物的劑量、種類、抗菌譜等其他因素的影響。并且，超過必要的抗菌藥物治療時間，更應(yīng)該重視的是其增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風險，卻未必獲得治療疾病的收益。

　　生理和病理狀況不同的患者，卻接受相同時間的抗感染治療，既可能治療過度，也可能面臨治療不足的風險，都是不合適的。如作者所說，環(huán)境中細菌過度暴露于抗菌藥物環(huán)境中，會導(dǎo)致選擇壓力過大，耐藥菌株蔓延；而從臨床角度上講，抗感染劑量和療程的不足，又會導(dǎo)致治療失敗，影響患者預(yù)后。

　　我們理想的情況是：在疾病進程、抗菌藥物應(yīng)用的風險和收益之間取得平衡[14]。在清除細菌的基礎(chǔ)上，療程盡量縮短應(yīng)該成為臨床共識。但這個基礎(chǔ)的判別，需要根據(jù)臨床進行個體化精準治療，而不是一味地縮短治療天數(shù)，或者根據(jù)某個固定的天數(shù)標準，甚至根據(jù)原文所說的「患者自覺良好」來停藥。這樣反而會使患者面臨治療不足的風險。

　　進入21世紀以來，個體化的治療策略逐漸引起了大家的重視，不少研究者已經(jīng)開始嘗試應(yīng)用臨床事件或者血生物標志物來決定抗菌治療療程。美國IDSA指南[10]建議，對于臨床穩(wěn)定的社區(qū)獲得性肺炎患者患者，可以在達到「臨床穩(wěn)定」標準5天后終止抗菌藥物治療。

　　另一方面，引入生物標志物（如PCT、CRP等）也給我們在治療醫(yī)院獲得性肺炎、術(shù)后感染、腦膜炎等疾病中做出臨床決策帶來了更好的選擇。研究表明，根據(jù)這些生物標志物決定的治療方案往往比傳統(tǒng)方案更早停藥，而并不增加患者死亡或不良事件的發(fā)生[15，16]。

　　另一項發(fā)表在《柳葉刀傳染病》雜志的研究，通過隨訪PCT決定臨床治療時間組，與標準療程組相比，患者治療費用、住院時間和死亡率都有所下降[16]。當然生物標志物在臨床的應(yīng)用也遠未臻完美，其有效性、使用情景還值得更多的研究。我們應(yīng)當鼓勵開展更多的大規(guī)模臨床試驗，在循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上重新評估原有的抗感染療程和方案是否合理，有助于更加科學和精準地開展抗感染治療。

　　在醫(yī)學逐漸進入個體化精準治療時代的同時，抗感染治療的療程也應(yīng)當與時俱進，在循證的基礎(chǔ)上因人而異，依靠有豐富經(jīng)驗的臨床醫(yī)生密切觀察，決定一個最好的療程。