非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是與遺傳易感和胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[1,2]。隨著肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，NAFLD已成為我國第一大慢性肝臟疾病，普通成人患病率高達(dá)15％以上，并且愈來愈多的NAFLD發(fā)生在慢性病毒性肝炎和酒精濫用患者[3,4]。作為代謝綜合征的重要組分，NAFLD患者主要死亡原因?yàn)樾难芗膊。–VD）和惡性腫瘤[1,2]，NASH特別是合并進(jìn)展性肝纖維化患者肝病死亡顯著增高，高達(dá)13.3％的T2DM患者死于肝硬化和HCC[5,6]。為此，NAFLD與T2DM互為因果，IR是其共同的發(fā)病機(jī)制。當(dāng)前亟需加強(qiáng)NAFLD合并T2DM防治的臨床研究，重視NAFLD和T2DM的篩查、預(yù)防、治療和監(jiān)測。

　　一、IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制

　　肥胖是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，而NAFLD特別是NASH是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，后者與NASH患者肝硬化和HCC高發(fā)有關(guān)[2,4,7,8]。肥胖并不意味著肝臟脂肪含量肯定增多，反之亦然。腰圍和內(nèi)臟脂肪面積與NAFLD的關(guān)聯(lián)性顯著高于皮下脂肪和體質(zhì)指數(shù)（BMI）。脂肪組織內(nèi)脂肪蓄積過多和IR導(dǎo)致肝臟、胰腺、心包、骨骼肌、動(dòng)脈血管等許多組織器官發(fā)生脂肪異位，但以肝臟脂肪沉積最為常見和嚴(yán)重[1,9]。腹部內(nèi)臟脂肪組織IR是引起NAFLD的重要原因，并與肝細(xì)胞脂毒性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷有關(guān)，飽和脂肪和反式脂肪的脂毒性大于不飽和脂肪。IR是NAFLD發(fā)病的"首次打擊"，并可促進(jìn)NAFL向NASH和肝纖維化進(jìn)展。肥胖是IR相關(guān)NAFLD的主要表型和疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而代謝綜合征和T2DM則是NASH和進(jìn)展性肝纖維化的重要預(yù)測指標(biāo)[2]。為此，肥胖、IR及有代謝性危險(xiǎn)因素的患者，需要通過肝臟酶學(xué)和超聲波等篩查和隨訪NAFLD。鑒于T2DM是肝病進(jìn)展的高危因素，T2DM患者不管肝酶是否正常均需證實(shí)有無NASH和進(jìn)展性肝纖維化。此外，T2DM還是NAFLD患者HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且HCC可發(fā)生在尚未進(jìn)展至肝硬化的NAFLD患者[1,2,5]。胰島素增敏劑二甲雙胍似可減少T2DM患者HCC發(fā)病率以及HCC根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率[10]。

　　穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）可準(zhǔn)確判斷慢性肝病患者胰島素的敏感性。對(duì)于BMI正常且無代謝危險(xiǎn)因素的脂肪肝患者，HOMA-IR證實(shí)存在胰島素敏感性降低有助于IR相關(guān)NAFLD的診斷。雖然大多數(shù)體重正常的NAFLD較超重的NAFLD患者代謝紊亂輕，但因其也存在IR、體內(nèi)脂肪異常分布及可能的肝病進(jìn)展和T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同樣需要定期隨訪。隨訪期間伴有HOMA-IR改善的體重下降提示代謝性和心血管并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低及NAFLD改善。然而，并非所有NAFLD患者都存在IR?；騊NPLA3I148M和TM6SF2E167K變異者NAFLD和NASH發(fā)病率增高，且與IR和代謝綜合征不相關(guān)[2]。

　　二、NAFLD導(dǎo)致T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高

　　NAFLD與T2DM的因果關(guān)系及其明確機(jī)制至今尚無定論[11,12]。與1型糖尿病相比，T2DM患者更常合并NAFLD；IR而非高血糖與NAFLD發(fā)病密切相關(guān)。作為"內(nèi)臟肥胖"的NAFLD又通過肝臟IR、氧化應(yīng)激和炎癥損傷等機(jī)制誘發(fā)高血糖，后者與IR共同促進(jìn)慢性肝病進(jìn)展和T2DM的發(fā)病。肝脂肪變獨(dú)立于BMI和腰圍與肝臟和外周組織IR密切相關(guān)，NAFLD比總體肥胖和腹型肥胖更能準(zhǔn)確預(yù)測代謝綜合征和T2DM。流行病學(xué)調(diào)查顯示，22.5％的NAFLD患者合并T2DM（95％可信區(qū)間17.9%～27.9%），T2DM患者中NAFLD患病率為28%～70%。目前普遍認(rèn)為NAFLD是T2DM的前期病變，肝活檢所證實(shí)的NAFLD以及健康查體血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）增高和B超診斷的脂肪肝，是糖耐量減低（IGT）和T2DM發(fā)病增高的獨(dú)立預(yù)測因素[13,14]。在調(diào)整了多種生活習(xí)慣和代謝因素后，每一單位的LogALT和LogGGT的升高可使T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加85%和92%，而B超診斷的NAFLD則導(dǎo)致6年內(nèi)T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上[13,14]。為此，NAFLD是連接IR與T2DM的橋梁。對(duì)于NAFLD患者，需要通過空腹或隨機(jī)血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）篩查T2DM，標(biāo)準(zhǔn)75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）可早期發(fā)現(xiàn)NAFLD患者并存的IGT和T2DM。未來的研究需要評(píng)估NASH和肝纖維化時(shí)發(fā)生T2DM和CVD的幾率是否高于NAFL,NAFLD的有效防治是否獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素并有助于減少T2DM和CVD的發(fā)病率。今后的研究中尚需注意在納入研究時(shí)排除IGT和T2DM患者，并調(diào)整T2DM家族史和基線時(shí)IR。

　　與無NAFLD相比，合并NAFLD的T2DM患者通常血糖控制不佳，且增殖性腎病和CVD的發(fā)病率增高伴全因死亡率升高[12]。NAFLD影響T2DM患者血糖控制的潛在機(jī)制之一可能是炎癥化的內(nèi)臟脂肪組織增多和肝臟氧化應(yīng)激[15]。NAFLD通過蓄積的脂質(zhì)中間體如二?；视皖悾―AGs)和神經(jīng)酰胺導(dǎo)致胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制，進(jìn)而誘發(fā)IR。異位蓄積在肝臟的脂肪和隨后導(dǎo)致的IR產(chǎn)生炎癥，后者繼發(fā)于肝臟或全身白色脂肪組織釋放的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）或白細(xì)胞介素6(IL-6）或其觸發(fā)的代償狀態(tài)如脂聯(lián)素、IL-10等，可進(jìn)一步加重IR和NAFLD。NAFLD特別是NASH時(shí)的肝臟可能是不僅作為靶器官而且是導(dǎo)致包括T2DM、CVD和肝外惡性腫瘤的觸發(fā)器官。加強(qiáng)DAGs和神經(jīng)酰胺等炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子在肝臟IR和NAFLD及其相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的研究，有可能為NAFLD和T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥的防治尋找新的思路和靶標(biāo)。

　　三、NAFLD合并糖尿病的防治對(duì)策

　　NAFLD和T2DM是代謝綜合征累及肝臟和胰島β細(xì)胞的不同表型，兩者享有許多共同的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，兩者相互影響并共同促進(jìn)CVD、肝硬化、HCC和肝外惡性腫瘤的發(fā)生，為此需重視NAFLD和T2DM的防治[2,16]。臨床上需將NAFLD患者列為T2DM的高危人群，重視此類患者T2DM的預(yù)防和篩查，提倡給合并IR或超重／腹型肥胖的NAFLD患者提供針對(duì)健康飲食和加強(qiáng)鍛煉的生活方式干預(yù)，旨在通過減輕5％以上的體重來減少肝臟脂肪沉積和降低糖代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損和（或）IGT的NAFLD患者，需及時(shí)加用二甲雙胍等藥物輔助減肥和預(yù)防或延緩T2DM，此時(shí)如果是NAFL而非NASH則無需聯(lián)用保肝抗炎藥物，但需防治腸道菌群紊亂和避免過量飲酒。合并T2DM的NAFLD患者，必須加強(qiáng)體重管理和血糖控制，內(nèi)科治療無效者可考慮代謝性手術(shù)減肥[2,16,17,18]。減肥手術(shù)通過改善肥胖及糖尿病可減少肝臟脂肪沉積，并可能改善包括肝纖維化在內(nèi)NASH患者的組織學(xué)表現(xiàn)。對(duì)于嚴(yán)重或頑固性的肥胖患者及肝移植后NASH復(fù)發(fā)的患者，在肝臟移植手術(shù)的同時(shí)需考慮減肥手術(shù)[2,18]。建議給嚴(yán)重的病理性肥胖或減肥治療失敗的受體以及合并顯著肝纖維化的NASH供體進(jìn)行減肥手術(shù)[2,18]。然而，減肥手術(shù)的肝臟獲益隨著肝纖維化的進(jìn)展而下降，25％以上的患者減肥手術(shù)后肝纖維化程度并未減輕甚至呈惡化趨勢(shì)[2]。為此，NASH特別是合并顯著肝纖維化的患者應(yīng)進(jìn)一步聯(lián)用針對(duì)肝臟損傷的保肝抗炎抗纖維化藥物治療，肝纖維化程度較輕但肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的NAFLD患者（如合并T2DM、代謝綜合征、ALT持續(xù)升高、肝臟炎癥壞死程度重），也應(yīng)考慮應(yīng)用保肝抗炎藥物阻止肝病進(jìn)展[2]。T2DM患者即使肝酶持續(xù)正常也需常規(guī)行B超和肝臟瞬時(shí)彈性檢測儀(Fibrotouch)／瞬時(shí)彈性成像儀（Fibroscan）檢查明確有無NAFLD和肝纖維化；對(duì)于NAFLD纖維化積分和（或）肝臟彈性檢查提示存在進(jìn)展性肝纖維化者，還需進(jìn)一步行肝活檢組織學(xué)檢查明確診斷。合并代謝綜合征、T2DM、肝硬化的NASH患者還需加強(qiáng)HCC的監(jiān)測和防治。

　　二甲雙胍、ω-3多不飽和脂肪酸、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體拮抗劑、阿斯匹林等藥物，無助于NAFLD患者肝酶、肝脂肪變、炎癥和纖維化的改善，目前這些藥物主要用于NASH患者并存的代謝性和心血管危險(xiǎn)因素或并發(fā)癥的治療，旨在降糖、降壓、降脂、抗血小板聚集而非保肝祛脂[2,16,17]。二甲雙胍、他汀類、阿斯匹林對(duì)T2DM患者HCC等惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。吡格列酮主要用于合并T2DM的NAFLD患者的治療，不僅可有效控制血糖還能降酶和改善NASH患者組織學(xué)表現(xiàn)，但長期治療的肝臟獲益和安全性仍令人擔(dān)憂[2,17]。維生素E等保肝藥物對(duì)于無重度肥胖、無糖尿病、NAFLD活動(dòng)性積分高的NASH患者效果好，但微生素E可能會(huì)增加全因死亡率、增加出血性卒中和前列腺癌發(fā)病率[2]。初步的臨床試驗(yàn)證實(shí)奧貝膽酸可有效治療NASH和肝纖維化，但嚴(yán)重的皮膚瘙癢和血脂紊亂惡化可能會(huì)影響其臨床應(yīng)用前景。雙環(huán)醇、水飛薊素、多烯磷酯酰膽堿、甘草酸制劑等保肝藥物在慢性肝病患者中長期應(yīng)用的安全性良好，但對(duì)NASH的確切療效有待設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)證實(shí)[16,17,18]。目前尚未明確保肝藥物治療NASH的最佳療程，對(duì)于血清ALT高于正常上限的患者，如果藥物治療6個(gè)月轉(zhuǎn)氨酶無明顯下降則應(yīng)停藥或換用其他保肝藥物，并尋找相關(guān)原因；目前尚未明確血清ALT正常的NASH患者保肝藥物的療程。以腸促胰素胰高血糖素樣肽1（GLP-1）為基礎(chǔ)的降糖藥物等一系列針對(duì)代謝紊亂并兼顧減肥的藥物對(duì)NASH的治療效果有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

　　對(duì)已出現(xiàn)肝功能衰竭、食管-胃底靜脈曲張出血和（或）HCC的NASH患者可考慮行肝移植。NASH患者肝移植術(shù)后糖尿病發(fā)病率和CVD相關(guān)死亡率高，但總體移植成活率與其他原因肝移植患者相似。NASH患者肝移植術(shù)后，需通過多學(xué)科聯(lián)合診療力爭將患者BMI控制在25kg/m2之內(nèi)，并每半年監(jiān)測一次心血管疾病危險(xiǎn)因素，一旦發(fā)現(xiàn)糖尿病則需優(yōu)化血糖控制和定期監(jiān)測并發(fā)癥，以減少CVD和NASH復(fù)發(fā)率[2,16]。CVD相關(guān)死亡是影響NAFLD患者預(yù)后的重要因素，NAFLD/NASH患者使用他汀降低血低密度脂蛋白膽固醇的心臟獲益更大且可能還有肝臟獲益。應(yīng)用他汀類3~6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的肝酶異常通常為無癥狀性、孤立性、一過性的血清ALT升高，NAFLD及其相關(guān)肝酶異常、肝炎、肝硬化、HCC患者可安全使用各種類型的他汀，然而肝移植術(shù)后只能選用普伐他汀，因辛伐他汀和阿托伐他汀與抗排異藥物（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）存在相互作用。