1

　　奧美拉唑與氟伐他汀

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：氟伐他汀是CYP2C9底物也是其抑制劑，理論上與NSAIDs和奧美拉唑存在底物水平競爭CYP2C9代謝。體內(nèi)研究顯示，奧美拉唑能夠使氟伐他汀的Cmax升高50%，AUC增加33%，提示臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：氟伐他汀與奧美拉唑存在底物水平的競爭CYP2C9代謝。

　　證據(jù)級別：R＋E。

　　2

　　奧美拉唑與氟伏沙明

　　臨床建議：臨床根據(jù)需要可以合用（C）。

　　臨床證據(jù)：Yasui-Furukori等通過一個隨機雙盲安慰劑對照交叉試驗，考察了氟伏沙明對奧美拉唑代謝的影響。

　　18例受試者（6例為CYP2C19的EM2型，6例為EM1型，6例為PM型）服用氟伏沙明50mg/d或安慰劑共6天，第6天給予單劑量奧美拉唑40mg。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因型為EM2、EM1和PM的受試者奧美拉唑的Cmax（ng/mL）、AUC0-infinity（ng·hml-1）和t1/2（h）分別為900，1481和0.6；1648，4225和1.1；2991，11537和2.8（P<0.01），合用氟伏沙明使EM2和EM1型受試者的奧美拉唑Cmax分別升高3.7倍和2.0倍，AUC0-infinity分別增加6.2倍和2.5倍，t1/2分別延長2.6倍和1.4倍，但氟伏沙明對PM型沒有影響。

　　提示氟伏沙明對活性強的CYP2C19基因型的影響更大。考慮到CYP2C19基因多態(tài)性對奧美拉唑AUC的影響與氟伏沙明對奧美拉唑AUC的影響相當(dāng)，氟伏沙明和奧美拉唑的相互作用程度不具有臨床意義。

　　作用機制：氟伏沙明通過抑制CYP2C19顯著減慢奧美拉唑的代謝。

　　證據(jù)級別：R。

　　3

　　奧美拉唑與嗎氯貝胺

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：Yu等設(shè)計了一個8例CYP2C19正常代謝型和8例慢代謝型受試者參與的隨機單盲安慰劑交叉對照試驗，考察了奧美拉唑（CYP2C19底物和抑制劑）對嗎氯貝胺藥動學(xué)的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常代謝型的受試者，即使是單劑量的奧美拉唑40mg也可顯著抑制了嗎氯貝胺300mg的代謝。而慢代謝型受試者，兩者合用沒有顯著的藥動學(xué)變化。

　　Cho等通過8例CYP2C19正常代謝型和8例慢代謝型受試者參與的隨機對照研究，考察了奧美拉唑40mg合用單劑量嗎氯貝胺300mg對奧美拉唑藥動學(xué)的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常代謝型受試者，嗎氯貝胺使奧美拉唑的AUC由1834增至3760ng·h/mL，而Cmax由987升至1649ng/mL，使奧美拉唑的砜代謝物AUC增加，而沒有改變奧美拉唑原型與砜代謝物的AUC比值，但使奧美拉唑原型與5-羥基代謝物的AUC比值由2.5升至5.3。在慢代謝型受試者，嗎氯貝胺使5-羥基奧美拉唑的Cmax顯著降低，AUC顯著減少，但對奧美拉唑及其砜代謝物沒有明顯影響。

　　兩個試驗的提示，嗎氯貝胺和奧美拉唑之間存在底物水平的競爭，特別是在正常代謝型受試者，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：嗎氯貝胺是CYP2C19底物，與奧美拉唑存在底物水平的競爭性抑制。

　　證據(jù)級別：2R。

　　4

　　奧美拉唑與卡馬西平

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：Dixit等通過健康男性受試者參與的一個隨機對照試驗證實，奧美拉唑多劑量給藥能使緩釋卡馬西平的Cmax升高，AUC0-infinity增加，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：奧美拉唑通過酶抑制作用減慢了卡馬西平的代謝。

　　證據(jù)級別：R。

　　5

　　奧美拉唑與茶堿

　　臨床建議：臨床根據(jù)需要可以合用（C）。

　　臨床證據(jù)：Dilger等通過20例健康受試者（CYP2C19快代謝型）參與的一個隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗，考察了奧美拉唑（40mg/d第1-10天）或安慰劑對茶堿（350mgbid第8-10天）藥動學(xué)的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑?qū)Σ鑹A的藥動學(xué)過程沒有影響，提示臨床可以合用而無需調(diào)整劑量。

　　作用機制：無相互作用。

　　證據(jù)級別：R。

　　6

　　奧美拉唑與枸櫞酸鉍鉀

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：Treiber等通過6例健康受試者參與的一個隨機安慰劑交叉對照試驗，考察了奧美拉唑?qū)︺G劑藥動學(xué)的影響。

　　受試者服用奧美拉唑40mg/d或安慰劑共1周，然后給予單劑量的膠體次枸櫞酸鉍240mg。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，奧美拉唑使鉍的AUC從（46&plusmn;33）增加到（172±158）μg·h/L。

　　提示奧美拉唑可能通過升高胃內(nèi)pH增加了鉍的吸收，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，注意可能出現(xiàn)的鉍中毒危險。

　　Spénard等通過35例健康受試者參與的一個隨機二交叉對照試驗，考察了奧美拉唑?qū)?ldquo;三合一”膠囊（檸檬酸二鉀鉍140mg＋甲硝唑125mg＋鹽酸四環(huán)素125mg）中鉍的生物利用度的影響。

　　受試者服用三合一膠囊3粒qid共6天，或同時合用奧美拉唑20mgbid共6天。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“三合一”膠囊單用時血漿鉍的平均Cmin和Cmax分別為1195pg/mL和8061pg/mL，而合用奧美拉唑時為2882pg/mL和25493pg/mL，奧美拉唑使鉍的AUC0-24增加近2.9倍。兩組不良反應(yīng)輕微。

　　結(jié)果提示奧美拉唑能增加鉍的吸收，但是相對于中毒濃度50μg/L來說，不足以引起中毒。盡管如此，臨床仍然要警惕奧美拉唑促進(jìn)鉍的吸收可能帶來的危害，要謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：奧美拉唑可能通過升高胃內(nèi)pH增加了鉍的吸收。

　　證據(jù)級別：2R。

　　7

　　奧美拉唑與氯吡格雷

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：此前有研究發(fā)現(xiàn)，以VASP為指標(biāo)，氯吡格雷的抗血小板活性能被PPI所弱化。

　　Gilard等通過124例冠心病PCI術(shù)后接受阿司匹林（75mg/d）和氯吡格雷（75mg/d）治療的患者，參與的應(yīng)該隨機雙盲安慰劑對照試驗，考察了奧美拉唑?qū)β冗粮窭庄熜У挠绊憽?/p>

　　受試者隨機接受奧美拉唑20mg/d或安慰劑共7天。在第1和第7天測定氯吡格雷的抗血小板活性[以血管擴張刺激磷蛋白(vasodilator-stimulatedphosphoprotein,VASP)的磷酸化程度作為血小板反應(yīng)指數(shù)：PRI]。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第1天安慰劑和奧美拉唑組的平均PRI分別為83.2%和83.9%，第7天的PRI分別為39.8%和51.4%。

　　提示奧美拉唑能顯著抑制氯吡格雷的抗血小板活性（以VASP磷酸化測定為指標(biāo)），臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：不詳。

　　證據(jù)級別：R。

　　8

　　奧美拉唑與華法林

　　臨床建議：臨床根據(jù)需要可以合用，但合用之初需要監(jiān)測INR值（C）。

　　臨床證據(jù)：此前的報道顯示奧美拉唑是CYP2C19抑制劑，而R-華法林主要通過CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4代謝。

　　Uno等通過17例受試者（10例為純合子快代謝型，7例為慢代謝型）參與的應(yīng)該隨機交叉試驗，考察了奧美拉唑?qū)θA法林不同構(gòu)型藥動學(xué)的影響。

　　受試者服用奧美拉唑20mg/d或安慰劑共11天，在第7天合用單劑量華法林10mg，然后測定血清中華法林不同構(gòu)型和INR值。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安慰劑組中慢代謝型受試者的R-華法林的AUC0-infinity、t1/2分別為42938ng·h/mL和48.8h，而快代謝型受試者R-華法林的AUC0-infinity、t1/2分別分別為34613ng·h/mL和40.8h。合用奧美拉唑使快代謝型受試者R-華法林的AUC0-infinity增加到41387ng·h/mL，t1/2延長到46.4h，與慢代謝型受試者的參數(shù)相似。而S-華法林（主要經(jīng)CYP2C9代謝）的藥動學(xué)參數(shù)在兩種代謝型之間沒有差異（慢代謝型和快代謝型的AUC0-infinity分別為15851和16968ng·h/mL；t1/2分別為22.7和25.4h，合用奧美拉唑組中慢和快代謝型的S-華法林AUC0-infinity分別為14756和18166ng·h/mL；t1/2分別為27.0和25.4h。

　　結(jié)果提示，R-華法林受CYP2C19影響明顯，奧美拉唑?qū)-華法林藥動學(xué)的影響顯著，但影響程度與人群個體差異（快慢代謝型）相當(dāng)，推測奧美拉唑與R-華法林的相互作用程度沒有臨床意義，但如果已知是CYP2C19快代謝型的患者仍然要謹(jǐn)慎合用，密切檢測INR值。

　　作用機制：不詳。

　　證據(jù)級別：R。

　　9

　　奧美拉唑與地高辛

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：奧美拉唑主要經(jīng)CYP2C19代謝，僅有少量經(jīng)CYP3A4代謝。Kiley等[1]報道了1例奧美拉唑和地高辛合用導(dǎo)致地高辛中毒的病例，可能是奧美拉唑增加了地高辛的吸收程度，抑制P-gp的外排作用，并輕度抑制其經(jīng)CYP3A4代謝過程。臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：不詳。

　　證據(jù)級別：C。

　　10

　　奧美拉唑與銀杏

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：此前研究發(fā)現(xiàn)銀杏對CYP2C19有明顯的誘導(dǎo)作用。

　　Yin等通過18例中國健康受試者參與的一個隨機對照試驗，考察了銀杏對奧美拉唑（CYP2C19底物）藥動學(xué)的影響。

　　受試者服用單劑量的奧美拉唑40mg，或在應(yīng)用銀杏制劑140mgbid共12天后，合用單劑量奧美拉唑。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線水平相比，合用銀杏使奧美拉唑及其砜代謝物的血漿濃度顯著降低，而代謝物5-羥奧美拉唑的濃度顯著升高，CYP2C19快代謝型或慢代謝型受試者的奧美拉唑與5-羥奧美拉唑的AUC比值都顯著降低，其中慢代謝型受試者比值的降低程度要高于快代謝型受試者。

　　提示銀杏制劑能誘導(dǎo)奧美拉唑的羥基化代謝而降低奧美拉唑的濃度，提高其代謝物5-羥奧美拉唑血藥濃度，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

　　作用機制：推測銀杏制劑能誘導(dǎo)CYP2C19而加快奧美拉唑的羥基化代謝。

　　證據(jù)級別：R。

　　11

　　奧美拉唑與克拉霉素

　　臨床建議：臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用（P）。

　　臨床證據(jù)：奧美拉唑和克拉霉素都通過CYP2C19和CYP3A4代謝。

　　Furuta等通過21例健康受試者（6例CYP2C19純合子快代謝型，11例雜合子快代謝型，4例慢代謝型）參與的一個隨機對照試驗，考察了克拉霉素對奧美拉唑代謝的影響。

　　受試者服用克拉霉素400mgbid或安慰劑共3天后，然后合用單劑量奧美拉唑20mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，克拉霉素使純合子快代謝型、雜合子快代謝型和慢代謝型受試者的奧美拉唑AUC分別從383.9增加至813.1ng·h/mL、從1001.9增至2110.4ng·h/mL、從5589.7增至13098.6ng·h/mL。

　　提示克拉霉素能抑制奧美拉唑的代謝而升高其血藥濃度，臨床合用時應(yīng)該謹(jǐn)慎。

　　Calabresi等通過18例男性健康受試者（CYP2C19快代謝型）參與的一個隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗，考察了克拉霉素與奧美拉唑合用對彼此藥動學(xué)的影響。

　　受試者服用奧美拉唑20mgbid＋克拉霉素500mgbid共7天。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用奧美拉唑相比，合用克拉霉素使奧美拉唑的AUC增加近2倍，5-羥奧美拉唑的AUC減少42%；奧美拉唑不影響克拉霉素的藥動學(xué)參數(shù)。

　　提示臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用克拉霉素和奧美拉唑。

　　作用機制：克拉霉素能抑制奧美拉唑的代謝而升高其血藥濃度。

　　證據(jù)級別：2R。

　　12

　　奧美拉唑與氟康唑

　　臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用（A）。

　　臨床證據(jù)：Kang等通過18例男性健康受試者參與的一個隨機交叉對照試驗，考察了氟康唑（100mg/d共4天）對單劑量奧美拉唑（20mg）藥動學(xué)的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用相比，合用氟康唑使奧美拉唑的AUC0-infinity從491增至3090ng·h/mL，使t1/2從0.85h延至2.59h，Cmax從311增至746ng/mL，推測氟康唑抑制了奧美拉唑代謝而顯著升高其血藥濃度，該相互作用具有明顯的臨床意義，提示臨床應(yīng)該避免合用。

　　作用機制：推測氟康唑抑制了奧美拉唑代謝而顯著升高其血藥濃度。

　　證據(jù)級別：R。

　　13

　　奧美拉唑與甲氨蝶呤

　　臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用（A）。

　　臨床證據(jù)：Beorlegui等報道了1例11歲男孩，合用奧美拉唑（20mgbid）和大劑量甲氨喋呤（15g）導(dǎo)致甲氨喋呤清除過程延長?；颊咧委熎陂g和隨訪時血清肌酐和肝功檢查正常，唯一值得懷疑的藥物是奧美拉唑。24h后停用奧美拉唑，此后患者每月接受1次大劑量甲氨喋呤15g連續(xù)5個月，不再合用奧美拉唑，從此甲氨喋呤的消除過程恢復(fù)正常。

　　分析認(rèn)為，H＋/K＋-ATPase分泌H＋到腎小管而重吸收K＋，而甲氨喋呤經(jīng)遠(yuǎn)端小管主動分泌排泄需要H＋/K＋-ATPase這個泵，因為甲氨喋呤和H＋同步泵出的。奧美拉唑能抑制腎小管H＋的排泄，從而阻斷了甲氨喋呤的主動分泌過程，可能導(dǎo)致中毒。

　　Bauters等報道了1例成年急性淋巴細(xì)胞性白血病患者，因合用甲氨喋呤和奧美拉唑而出現(xiàn)嚴(yán)重的黏膜炎。

　　臨床在預(yù)防甲氨喋呤引起的細(xì)胞毒性時，經(jīng)常合用奧美拉唑用于急診的處置過程，這一不良藥物相互作用應(yīng)該引起重視，臨床應(yīng)該避免合用。

　　作用機制：甲氨喋呤經(jīng)遠(yuǎn)端小管主動分泌排泄需要H＋/K＋-ATPase泵，因為甲氨喋呤和H＋同步泵出的，奧美拉唑能抑制腎小管H＋的排泄，從而阻斷了甲氨喋呤的主動分泌過程。