全身輔助治療

　　15年前，伊馬替尼第一次用于治療轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），而GIST的發(fā)生率較低，因此能否完成多種GIST輔助治療試驗并獲得試驗結(jié)果，對于激酶抑制劑在轉(zhuǎn)移性GIST中的應用有重要影響。

　　由DeMatteo等人和美國腫瘤外科醫(yī)生學會領(lǐng)導的研究確定了伊馬替尼對GIST的輔助治療效果良好（試驗Z9000）。對于切除的GIST大于3cm的患者（試驗Z9001），伊馬替尼治療輔助治療1年，患者的無進展生存期（PFS）優(yōu)于安慰組患者。隨后有兩項研究進行了伊馬替尼用藥時間的對比，研究者分別分析了GIST患者接受伊馬替尼治療0年和2年及1年和3年的療效。第二項研究由Joensuu等人領(lǐng)導，是一項與Z9001試驗不同的研究，該研究顯示與接受伊馬替尼治療1年的原發(fā)GIST患者相比，接受伊馬替尼3年治療的患者的死亡率降低了一半?；颊咴谕瓿奢o助治療停止接受伊馬替尼治療6-18個月后發(fā)生復發(fā)，這種現(xiàn)象促使產(chǎn)生了對風險最高的患者延長用藥時間的新一批研究，這些研究與雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者中的激素治療相似。

　　轉(zhuǎn)移性GIST的全身治療

　　隨著對GIST是KIT突變?nèi)饬鲞@一問題的認識，KIT抑制劑伊馬替尼對GIST細胞系活性的發(fā)現(xiàn)，以及第一例轉(zhuǎn)移性GIST患者經(jīng)伊馬替尼治療后出現(xiàn)緩解，科學家在GIST患者中開展了多項有關(guān)伊馬替尼的臨床試驗：Demetri等人在波士頓開展了一項隨機臨床Ⅱ期試驗，一項歐洲和澳大利亞開展的Ⅲ期研究和一項來自美國合作組的Ⅲ期研究(S0033)，這些研究使得伊馬替尼在2002年在許多國家獲得批準用于治療轉(zhuǎn)移性GIST。

　　科學家對伊馬替尼的治療效果十分振奮，這股熱情推動了GIST中的其他KIT抑制劑用于GIST治療的研究。憑借兩項隨機研究和其他支持性的Ⅰ期和Ⅱ期研究，舒尼替尼（sunitinib）獲得批準作為二線治療藥物，用于治療接受伊馬替尼治療進展的轉(zhuǎn)移性GIST。而瑞格非尼（regorafenib）獲批作為伊馬替尼和舒尼替尼治療后進展的三線治療藥物，從而在2015年完成了GIST的治療組合。

　　展望未來的全身治療新藥

　　不是所有的靶向藥物都有類似治療效果。幾個激酶抑制劑在轉(zhuǎn)移性GIST患者中效果不明顯，就如達爾文進化論所預期的那樣，隨著時間的推移患者的耐藥突變累積，每一線的治療方案都很難取得良好的治療效果，目前的數(shù)據(jù)表明，主要的繼發(fā)突變是SMOKI耐藥。

　　也有些特殊的GIST不依賴KIT生長，一項研究發(fā)現(xiàn)這種GIST與去分化的表型有關(guān)。有兩種抑制劑終止了進一步研究，hsp90抑制劑瑞他霉素（retaspimycin）由于毒性太大而提早終止了研究，激酶抑制劑尼羅替尼（nilotinib）由于臨床數(shù)據(jù)不理想也終止了研究。Boichuk等人的研究顯示，引發(fā)ABL封閉的藥物可以降低激酶抑制劑在GIST中的抗KIT活性。這項發(fā)現(xiàn)在真實世界中揭示ABL可以作為KIT的抗靶標，表明可以對現(xiàn)有藥物進行再次改造進而使得GIST治療更加有效。

　　正交方法正在以免疫治療和表觀遺傳學治療的方式開始涌現(xiàn)。表觀遺傳學藥物可能對GIST治療有效，但是需要證實KIT和表觀遺傳學修飾之間的聯(lián)系。有些數(shù)據(jù)支持GIST的免疫治療方案。來自LaurenceZitvogel實驗室的研究顯示，GIST的淋巴細胞浸潤，特別是自然殺傷細胞，與患者治療效果相關(guān)。是否可以利用嵌合抗原受體T細胞治療法，使得突變的KIT成為免疫系統(tǒng)的靶標？

　　由于GIST的基因異常情況相對簡單，科學家從GIST研究中獲得的信息加深了人們對實體瘤的生物學認識。SMOKIs用于一種癌癥的獲批，促使了該藥物在不同癌癥中進行試驗和獲批。這樣的例子包括舒尼替尼獲批用于腎細胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和GIST治療；帕唑帕尼獲批用于腎細胞癌和肉瘤治療；克唑替尼和新試劑獲批用于炎性肌纖維母細胞腫瘤和ALK陽性肺癌治療。希望在未來的15年，加強肉瘤和其他癌癥之間在轉(zhuǎn)化醫(yī)學和臨床水平上的交流，將有助于推動研究提高GIST治療效果。