婦科惡性腫瘤常見化療藥物腎毒性副反應(yīng)

　　1.哪些藥物會(huì)發(fā)生腎毒性？

　　不同化療藥物，其腎功能毒性不同，目前具有明顯腎毒性的是順鉑（DDP）、甲氨蝶呤（MTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）、鏈脲霉素等。此外，絲裂霉素（MMC）、亞硝脲類長期應(yīng)用易發(fā)生腎毒性；卡帕、奧沙利怕、5-FU、紫杉醇、吉西他濱、格列衛(wèi)等具有輕度腎毒性；而多西紫杉醇、阿霉素、脂質(zhì)體阿霉素等未報(bào)道腎毒性藥物。

　　2.哪些因素導(dǎo)致了化療相關(guān)性腎毒性？

　　（1）藥物因素：抗腫瘤藥物（種類、劑量、應(yīng)用途徑等）、用藥方案（包括藥物組成，用藥順序）等。一般全身用藥的腎毒性高于局部給藥，表現(xiàn)為：動(dòng)脈＞靜脈＞肌注＞腹腔＞口腔＞胸腔。

　　（2）患者因素：以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）、與末次治療的間隔時(shí)間、全身狀況、年齡及內(nèi)科合并癥等。

　?。?）經(jīng)濟(jì)因素：是否合并其他疾病或重要器官功能障礙輔助治療措施。

　　3.這些藥物是如何產(chǎn)生腎毒性的？

　　臨床應(yīng)用化療藥物時(shí)要了解化療藥物的腎毒性是作用在腎小管，還是腎小球，從而減少和預(yù)防腎毒性。

　　（1）DDP腎毒性：DDP劑量依賴性毒性，主要損害近端腎小管，使細(xì)胞空胞化，表現(xiàn)為細(xì)胞水腫、上皮脫落、官腔擴(kuò)張。常規(guī)劑量多為可逆，臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)透明管型，血中尿素氮和肌酐升高（常在第4日升高，第9日恢復(fù)）；劑量過大或用藥過頻導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，腎小管損傷為不可逆的，可導(dǎo)致腎衰甚至死亡。

　　（2）MTX腎毒性：常規(guī)劑量時(shí)通過抑制二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸的生成，高濃度（＞10umol/l）時(shí)，抑制核苷酸合成，直接影響DNA合成。MTX的分布以肝、腎及小腸上皮濃度最高，經(jīng)腎臟排泄。若大量MTX經(jīng)腎臟排出時(shí)再腎小管內(nèi)沉積，使腎小管阻塞，引起急性腎功能損傷，甚至腎功能衰竭危及生命。腎功能損傷后又可致MTX排出延緩，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引起更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。MTX腎毒性與高濃度藥物在血中持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。

　　（3）絲裂霉素：可導(dǎo)致緩慢溶血尿毒綜合癥或爆發(fā)性微血管病溶血性貧血，呈累積劑量，70mg/m2時(shí)發(fā)生率可高達(dá)25%~30%，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重溶血性貧血，1~2周后出現(xiàn)腎功能障礙，輸血可促發(fā)或加重，應(yīng)避免或減少輸血。

　?。?）卡帕：靜脈用藥后，多數(shù)卡帕與血清蛋白結(jié)合，僅游離鉑有細(xì)胞毒性作用，僅在大劑量時(shí)導(dǎo)致腎小管壞死。

　　（5）紫杉醇：＞98%與血漿蛋白廣泛結(jié)合，主要在肝代謝，經(jīng)腎清除占總清除率的1%~8%，腎功能不全者一般不影響使用。

　　4.腎功能損害后，藥物及劑量需調(diào)整

　　許多化療藥及其代謝產(chǎn)物主要由腎臟清除，對(duì)主要從腎臟排泄的藥物，在腎功能損害時(shí)，需要通過減量或延長給藥間隔以調(diào)整劑量，避免藥物過度暴露引致嚴(yán)重副反應(yīng)。腎功能損害時(shí)，藥物清除減少，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物暴露增加，或腎功能不全時(shí)血清蛋白降低，藥物與血清蛋白結(jié)合減少，改變藥物清除率，增加藥物毒性。

　　臨床常根據(jù)GFR調(diào)整抗癌藥用量：GFR:＞60ml/min，正常劑量；GFR:30~60ml/min，正常劑量的50%-75%；GFR:＜30ml/min，正常劑量的20%-50%；個(gè)別腎毒性較大的藥物，如DDP、MTX則不宜用。也可參看以下表格：

　　此外，蛋白尿≥3g/h也應(yīng)調(diào)整劑量。

　　5.如何防止腎毒性？

　?。?）順鉑化療前水化：化療1日至化療后2d-3d，每日2000ml-3500ml，保證24h尿量2500ml，不足者增加補(bǔ)液量并用利尿劑；

　　利尿劑使用：甘露醇及速尿可加強(qiáng)腎臟排泄，降低DDP在腎小管內(nèi)的積聚，從而減輕腎損傷，且不影響DDPP的抗腫瘤活性。

　　細(xì)胞保護(hù)劑：阿米福汀、還原型谷胱甘肽化療前及鎂劑保護(hù)腎功能；

　　小劑量順鉑：順鉑聯(lián)合化療（順鉑20mg/m2,1-3d，靜滴，化療）對(duì)腎功能仍有一定影響，且持續(xù)時(shí)間較長；

　　其他鉑類藥物替代：草酸鉑、耐達(dá)鉑。

　?。?）MTX

　　使用四氫葉酸（CF）解救：CF用量為MTX劑量10%-15%。大劑量MTX者，水化或堿化尿液，輸注或口服碳酸氫鈉，保持尿PH＞6.5，提高藥物清除率。應(yīng)避免使用抑制葉酸代謝的藥物。

　　有必要者進(jìn)行透析。

　　(3)IFO

　　其代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)烈的膀胱刺激癥狀，少尿，血尿及蛋白尿，為劑量限制性毒性。解救措施：美司鈉，水化及利尿及分次劑量應(yīng)用，可減輕其預(yù)防膀胱出血。用量為IFO用量的10-30%，在IFO用藥的O、4、8、12h靜脈給藥。在使用過程中應(yīng)注意美司鈉副反應(yīng)、過敏等。腎功能不全或只有一側(cè)腎臟的患者應(yīng)慎用或禁用。

　　婦科惡性腫瘤合并腎功能不全或腎衰患者化療

　　合并腎臟疾病的患者化療前應(yīng)進(jìn)行評(píng)估：

　　1.治療目的：治愈腫瘤，考慮作用較強(qiáng)的藥；姑息性治療直接減量或選擇不太強(qiáng)烈、低毒性藥物。

　　2.藥物腎毒性：腎功能損害的患者，避免使用具有明顯腎毒性的藥物。

　　3.調(diào)整劑量：根據(jù)腎功能損害的程度和藥物從腎臟正常排泄的比例選擇。

　　4.透析效果：血透可以將藥物從血液清除而減少藥物暴露和降低療效，但應(yīng)注意化療結(jié)束和透析開始的時(shí)間間隔，以平衡藥物療效和毒性。

　　總上，臨床醫(yī)生要了解常用化療藥物腎毒性，及時(shí)監(jiān)測化療藥物腎毒性，并積極預(yù)防和治療。對(duì)合并腎功能不全或腎衰患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重選擇化療、保護(hù)殘留腎功能。