目前,胃癌的主要臨床診斷手段包括內(nèi)鏡活檢、內(nèi)鏡超聲(EUS)、CT、PET/CT、MRI、腹腔鏡等。CT術(shù)前分期的準(zhǔn)確性為43%~82%,采用多探測器CT和螺旋CT可使準(zhǔn)確性有所提高。國內(nèi)CT的應(yīng)用相當(dāng)普遍,對CT價值的客觀認(rèn)識有助于胃癌治療方案的科學(xué)選擇。而EUS對T分期判斷準(zhǔn)確性雖較高,但N分期受探測范圍所限,其臨床價值主要體現(xiàn)在T分期診斷及新輔助治療患者的選擇上。近年來,PET技術(shù)(即正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù))的應(yīng)用越來越普遍。對胃癌來講,不推薦單純PET掃描,其臨床分期準(zhǔn)確率僅為47%,且難于定位。而PET/CT通過PET與CT的信息互補(bǔ)可使術(shù)前分期準(zhǔn)確性提高到68%。雖然比較昂貴,但其臨床推廣應(yīng)用仍有必要。
腹腔鏡技術(shù)的成熟應(yīng)用使腹腔鏡分期成為可能,逐步替代了“開腹探查”。研究表明,約20%的局部進(jìn)展期胃癌患者可能存在腹腔種植,而腹腔鏡探查創(chuàng)傷小,可提高對腹腔種植和CT無法發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶的檢出率,但腹腔鏡探查對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的檢出有一定局限性。在我國,不少醫(yī)院已開展腹腔鏡的手術(shù),但限于經(jīng)濟(jì)等因素常規(guī)腹腔鏡分期還無法實(shí)現(xiàn),對某些高?;颊呋蛴袟l件的單位可考慮使用。
新版TNM分期較符合臨床實(shí)踐
胃癌的分期系統(tǒng)是個體化治療選擇的關(guān)鍵依據(jù)之一,從某種角度也反映了一種疾病生物學(xué)行為的特點(diǎn),因而會隨著我們對該病不斷深化的認(rèn)識而逐步成熟?,F(xiàn)有分期系統(tǒng)雖然在一定程度上對患者人群進(jìn)行了有效的劃分,但尚不能涵括其他一些未知但對描述腫瘤生物學(xué)行為非常重要的因素,這也為分期系統(tǒng)的未來發(fā)展提供了廣闊前景。目前,世界上最權(quán)威、使用范圍最廣的胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)是由美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)及國際抗癌聯(lián)盟(UICC)共同制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn),其在胃癌中的應(yīng)用價值已得到廣泛印證。隨著近年來高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的日漸增多,胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)也因此而不斷地進(jìn)行了修訂,2010年頒布的第7版AJCCTNM分期標(biāo)準(zhǔn)即在腫瘤浸潤(T)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)判定等方面進(jìn)行了較大的調(diào)整。
這些變化與我國胃癌治療過程中獲得的既往經(jīng)驗(yàn)相一致。但在本次修訂中,對原Ⅳ期中非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況進(jìn)行分期前移的調(diào)整是否合理,仍有待討論,相關(guān)的驗(yàn)證分析也正在進(jìn)行中。此外,由于仍然缺乏足夠的個體化治療的相關(guān)數(shù)據(jù),與分期變化相對應(yīng)的治療策略調(diào)整也尚需進(jìn)一步探討。日本方面,新的治療指南及處理規(guī)約廢止了解剖學(xué)N分期方法,改而采用根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目確定N分期的方法。
精細(xì)化外科治療模式的變化日益凸顯優(yōu)勢
隨著對早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及生物學(xué)行為認(rèn)識的逐步深入,其治療模式已發(fā)生較大變化,即提出縮小胃切除和淋巴結(jié)清掃范圍的手術(shù),包括經(jīng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡下黏膜下層切除(ESD)、腹腔鏡下楔形切除術(shù)(LWR)和腹腔鏡下胃內(nèi)黏膜切除術(shù)(IGMR)、腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)等術(shù)式。大量長期隨訪結(jié)果表明,只要手術(shù)指征掌握適當(dāng),微創(chuàng)手術(shù)并未增加術(shù)后復(fù)發(fā)率,且具有患者術(shù)后疼痛輕、胃腸功能恢復(fù)快、出血量少的優(yōu)點(diǎn)。目前公認(rèn)EMR治療早期胃癌的適應(yīng)證為2cm以下的肉眼可見的黏膜內(nèi)癌(cT1a),組織類型為分化型及無潰瘍形成者。業(yè)已證實(shí),符合上述適應(yīng)證的病例極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2000年以后,還出現(xiàn)了ESD技術(shù),但目前EMR或ESD所面臨的最大問題是如何提高術(shù)前分期的準(zhǔn)確率。腹腔鏡手術(shù)仍僅僅為針對ⅠA、ⅠB期患者的研究性治療。
雖然對于嚴(yán)格選擇后的胃癌患者,完成與開腹手術(shù)相同的D2淋巴結(jié)清掃在技術(shù)上是完全可行的,但目前尚無大樣本、設(shè)計符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床研究結(jié)果公布,對腹腔鏡胃癌手術(shù)仍需要進(jìn)一步探索。保留功能的微創(chuàng)手術(shù),如PPG、LAVSSG等,主要通過保留幽門迷走神經(jīng)的肝支、腹腔支而有效地改善術(shù)后的消化道功能,降低膽結(jié)石和腹瀉的發(fā)生率,從而提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量,但由于其適應(yīng)證與內(nèi)鏡手術(shù)存在重疊,常規(guī)治療中的應(yīng)用并不普遍。不過,伴隨今后診斷技術(shù)的進(jìn)步(如前哨淋巴結(jié)檢出技術(shù)等)及標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的變化,也可能會得到重新評價。
含腹腔干屬支具名血管周圍淋巴結(jié)的D2手術(shù)已成標(biāo)準(zhǔn)
多年來,東西方學(xué)者對胃癌淋巴結(jié)清掃的問題進(jìn)行了深入的分析,包括腹腔干屬支具名血管周圍淋巴結(jié)的D2淋巴結(jié)清掃已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。美國SEER數(shù)據(jù)庫中1377例胃癌切除資料的回顧性分析顯示,對于進(jìn)展期胃癌患者,檢測15枚以上N2淋巴結(jié)或20枚以上N3淋巴結(jié)患者的生存期最長。不過,日本的JCOG9501試驗(yàn)通過對D2淋巴結(jié)清掃與D2+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃(PAND)進(jìn)行的隨機(jī)對照研究證實(shí),D2+PAND清掃不應(yīng)常規(guī)用于可根治性胃癌。IlfetSongun等人對DutchD1D2研究的15年隨訪結(jié)果進(jìn)行了深入分析,結(jié)果發(fā)表在今年的《LancetOncology》雜志上,也發(fā)現(xiàn)D2術(shù)后生存率有升高的趨勢,并且D2組患者胃癌相關(guān)死亡率顯著低于D1組(37%vs.48%,P=0.01),而聯(lián)合脾切除或胰腺切除所致的圍手術(shù)期死亡率偏高則可能是導(dǎo)致之前生存結(jié)果出現(xiàn)偏倚的主要原因。意大利胃癌研究組報告了保留胰腺的D2淋巴結(jié)清掃結(jié)果,證實(shí)D2手術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率與D1手術(shù)相若。Enzinger等對頗受爭議的INT0116研究進(jìn)行的亞組分析也發(fā)現(xiàn),在收治胃癌患者較多的中心,D1或D2手術(shù)有改善患者生存的趨勢。
因此,相比以前版本,2010年美國NCCN指南特別指出:“在較大規(guī)模的腫瘤中心,由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生完成的‘改良’D2手術(shù)(不聯(lián)合胰腺切除或脾切除)確實(shí)可帶來低死亡率和生存益處”,因此“胃癌根治術(shù)應(yīng)在大規(guī)模的腫瘤中心由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生完成,同時需包括區(qū)域淋巴結(jié)——胃周淋巴結(jié)清掃(D1),以及伴隨腹腔干具名血管的淋巴結(jié)(D2),目的是至少檢查15枚或更多淋巴結(jié)”。
上部進(jìn)展期胃癌僅達(dá)成初步共識
對于上部進(jìn)展期胃癌,一直存在是否為了完全清掃No.10,11d組淋巴結(jié)而應(yīng)行脾聯(lián)合切除的爭論,尤以西方學(xué)者視胃癌聯(lián)合切脾為一種高危外科手術(shù)。近年研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生脾門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多屬胃底賁門區(qū)癌,其發(fā)生率為9.8%~14%,且主要發(fā)生在已浸潤至漿膜(T3)或漿膜外(T4)的晚期腫瘤。臨床上,胃癌直接浸潤至脾臟實(shí)屬罕見,做預(yù)防性脾切除術(shù)的療效并未優(yōu)于保脾術(shù),故一般不主張常規(guī)施行該手術(shù)。
目前包括日本JCOG0110試驗(yàn)在內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究正在對其進(jìn)行探索。不過至少,目前初步的共識為,胃底賁門區(qū)或胃體區(qū)大彎側(cè)的ⅢB期、Ⅳ期癌腫,腫瘤直接浸潤脾臟或脾臟發(fā)生血循環(huán)轉(zhuǎn)移及脾門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)行脾切除術(shù)。
圍手術(shù)期化療提高進(jìn)展期胃癌生存
圍手術(shù)期化療方面最具代表性的臨床研究仍然是MAGIC研究。該研究分別于術(shù)前、術(shù)后給予3個周期ECF(表柔比星聯(lián)合順鉑和5-FU)方案化療。結(jié)果顯示,圍手術(shù)期化療可改善進(jìn)展期胃癌患者的長期生存率,其中新輔助化療用于局部進(jìn)展期胃癌可降低T、N分期,提高手術(shù)根治率。另外一項(xiàng)具有代表意義的研究是Boige等所進(jìn)行的FFCD9703研究。結(jié)果顯示,術(shù)前化療組顯著增加了R0切除率(84%vs.73%,P=0.04),同樣兩組間在手術(shù)相關(guān)死亡率上也無顯著差異?;熃M在5年總生存率及無病生存率方面均具有顯著優(yōu)勢(無病生存率:34%vs.21%,P=0.003;總生存率:38%vs.24%,P=0.02)。這些臨床研究結(jié)果都證實(shí)了圍手術(shù)期化療可提高進(jìn)展期胃癌患者的生存獲益。
目前公認(rèn)的胃癌新輔助化療應(yīng)用原則為:對于可能根治性切除的局部進(jìn)展期癌,目的在于控制復(fù)發(fā)風(fēng)險較高人群的微小轉(zhuǎn)移灶。在歐美,有Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果指出放療對于胃食管交界部癌有效。此外,盡管也有報告指出對于腹腔游離細(xì)胞陽性的患者,強(qiáng)效的化療可達(dá)到較高的轉(zhuǎn)陰率,但仍然缺乏高級別的臨床證據(jù)支持。
英美及日本輔助治療推薦方案不同
術(shù)后輔助治療方面,美國的INT0116試驗(yàn)與英國的MAGIC研究分別證明了術(shù)后5FU/LV聯(lián)合放療以及ECF方案用于術(shù)前/術(shù)后輔助化療的有效性,但二者的療效低于日本報告的總體療效。對于初治胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,日本方面推薦S-1+CDDP。2007年公布的ACTS-GC研究證實(shí)胃癌患者D2術(shù)后接受S-1輔助化療可降低死亡風(fēng)險,但當(dāng)時僅隨訪3年。在2010年的ESMO會議上,日本學(xué)者公布了該研究的5年隨訪結(jié)果,與3年結(jié)果類似,術(shù)后使用S-1單藥輔助化療可有效提高患者生存(71.7%vs.61.1%),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險下降約35%(HR=0.653),進(jìn)一步證實(shí)了S1在胃癌輔助化療方面的有效性。而西方推薦的治療方案仍為傳統(tǒng)的ECF方案。
靶向藥物在非手術(shù)治療中或愈加重要
從2009年起,NCCN指南在胃癌全身化療中增加了紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案(2B級證據(jù)),同時開始提到索拉非尼等靶向藥物與傳統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用的價值。而在去年,隨著ToGA研究結(jié)果的公布,化療聯(lián)合曲妥珠單抗對于HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者的治療價值得到了各國學(xué)者的肯定,因而成為轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一(2A級證據(jù))。縱觀近年來胃癌相關(guān)臨床研究的發(fā)展趨勢,靶向藥物可能在胃癌的非手術(shù)治療中占據(jù)越來越重要的地位。