歐盟警告SGLT2抑制劑下肢截肢風險

　　2017年2月24日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布信息，稱使用卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的2型糖尿病患者下肢截肢（主要累及腳趾）的風險升高。

　　卡格列凈、達格列凈和恩格列凈均為鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑，該蛋白能夠將葡萄糖從尿液中吸收回血液中。SGLT2抑制劑能夠阻斷腎臟中的SGLT2，當腎臟過濾血液時，這些藥物可使更多的葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖水平。

　　由于在兩項臨床試驗CANVAS（卡格列凈心血管評估研究）和CANVAS-R中發(fā)現(xiàn)使用卡格列凈的患者下肢截肢（主要累及腳趾）的病例增多，所以歐盟開展了對SGLT2抑制劑的審查。該審查涵蓋了下列含SGLT2抑制劑的藥物：Ebymect（達格列凈／二甲雙胍）、Edistride（達格列凈）、Forxiga（達格列凈）、Invokana（卡格列凈）、Jardiance（恩格列凈）、Synjardy（恩格列凈／二甲雙胍、Vokanamet（卡格列凈／二甲雙胍）和Xigduo（達格列凈／二甲雙胍）。

　　CANVAS是一項仍在進行的長期研究，目的是探索卡格列凈是否能減少心血管疾病。在2009-2010年期間，CANVAS在下列歐盟國家獲得批準：比利時、捷克共和國、愛沙尼亞、法國、德國、匈牙利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、西班牙、瑞典和英國。該研究將卡格列凈和安慰劑分別與標準治療聯(lián)用，比較二者在較高心臟風險的糖尿病患者中的療效，研究入選了約4300例患者。截至2016年9月，卡格列凈100mg／日和300mg／日的下肢截肢的發(fā)生率分別為7/1000患者年和5/1000患者年，與之相比安慰劑為3/1000患者年（1患者年相當于1名患者接受給藥1年）。

　　CANVAS-R研究也是一項正在進行的研究，研究人群與CANVAS相似，入選了超過5800名患者。該研究獲批在下列歐盟國家開展：比利時、捷克共和國、法國、德國、匈牙利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞典和英國。研究的目的是在接受標準治療、血糖控制不佳且心血管疾病風險升高的2型糖尿病患者中，評估卡格列凈與安慰劑相比對蛋白尿進程（尿液中出現(xiàn)白蛋白，是腎臟疾病的早期癥狀）的療效。截至2016年9月，卡格列凈組的下肢截肢的發(fā)生率為8/1000患者年，安慰劑組為4/1000患者年。

　　上述兩項研究給出的下肢截肢的發(fā)生率均基于中期數(shù)據(jù)，最終發(fā)生率將根據(jù)對最終研究數(shù)據(jù)的分析來確定。

　　所有糖尿病患者（特別是糖尿病控制不佳和存在心臟及血管疾病的患者）發(fā)生感染和潰瘍（瘡瘍）并導致截肢的風險均較高。尚不清楚卡格列凈導致該風險升高的作用機制。在同類藥物達格列凈和恩格列凈的研究中，未見下肢截肢病例增多。然而，迄今可獲得的數(shù)據(jù)有限，該風險可能也適用于同類其他藥物。預計從正在進行的針對卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的研究中可以獲得更多數(shù)據(jù)。

　　歐盟提醒使用這些藥物的患者定期檢查足部，并按照醫(yī)生的建議進行日常預防性足部護理。如果發(fā)現(xiàn)足部有任何傷口、變色或疼痛，也應該告知其醫(yī)生。

　　潛在的腳趾截肢風險升高的警告將被列入這些藥物的處方信息中。下肢截肢也將列入卡格列凈處方信息的偶見不良反應（發(fā)生率為1/100~1/1000）中。如果患者出現(xiàn)明顯的足部并發(fā)癥，如感染或皮膚潰瘍，醫(yī)生可能會考慮中止卡格列凈的治療。（EMA網(wǎng)站）

　　英國提醒丁溴東莨菪堿注射液對基礎性心臟病患者的嚴重不良反應風險

　　2017年4月，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MAHR）發(fā)布信息，警示有基礎性心臟病的患者使用丁溴東莨菪堿注射液有嚴重的不良反應發(fā)生，并已修改了產(chǎn)品說明書。

　　丁溴東莨菪堿（靜脈注射或肌肉注射）適用于急性肌肉痙攣，如腎或膽絞痛；在放射學上用于梗阻的鑒別診斷并減少腎盂造影所引起的痙攣和疼痛；還可用于其他可能存在痙攣問題的診斷程序（如胃十二指腸鏡檢查）。截止到2017年2月，英國已收到9例患者接受丁溴東莨菪堿注射液后死亡的報告（包括一例驗尸報告）。其中，大多說病例報告的致死性不良反應為急性心肌梗死或心搏停止。丁溴東莨菪堿注射液可引起的不良反應包括心動過速、低血壓和過敏反應。基礎性心臟?。ㄈ缧牧λソ?、冠心病、心律失常、高血壓）患者的這些反應可能會更加嚴重。一些報告指出，與無冠心病的患者相比，基礎性冠心病患者中過敏反應的致死可能性更大1,2。

　　給醫(yī)務人員的建議：

　　丁溴東莨菪堿注射液可引起嚴重不良反應，包括心動過速、低血壓和過敏反應；

　　這些不良影響可能導致基礎性心臟病患者（如心力衰竭、冠心病、心律失?；蚋哐獕夯颊撸┑闹滤佬越Y局；

　　心臟病患者應慎用丁溴東莨菪堿注射液；

　　對這些患者進行監(jiān)測，并確保急救設備處于備用狀態(tài)，且經(jīng)過設備使用培訓的人員可隨時響應；

　　心動過速患者仍禁用丁溴東莨菪堿注射液。

　　1.MuellerUR.Cardiovasculardiseaseandanaphylaxis.CurrOpinAllergyClinImmunol2007;7:337–41.

　　2.TriggianiM,etal.Allergyandthecardiovascularsystem.ClinExpImmunol2008;153:7–11.（MHRA）

　　澳大利亞提示維莫非尼用于放療患者可能出現(xiàn)輻射損傷風險

　　2017年2月，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）就維莫非尼（vemurafenib）用于放療患者可能出現(xiàn)輻射損傷一事發(fā)布提示，稱國際上已有放療患者在使用維莫非尼前、給藥時或給藥后發(fā)生放射治療回憶反應和輻射增敏作用的報道。

　　維莫非尼是低分子量口服BRAF（注：一種人類最重要的原癌基因）絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，適用于具有BRAFV600基因突變、無法切除或轉移性的IIIC期或IV期黑色素瘤，商品名為“佐博扶”（Zelboraf）。產(chǎn)品說明書中已注明該藥可能存在放射毒性增強的潛在風險，包括發(fā)生放射治療回憶反應和輻射增敏作用。廠家近期更新了說明書的警示部分，以強化這一信息。

　　放射治療回憶反應是指發(fā)生在既往接受過輻射的區(qū)域的急性炎癥反應，發(fā)生較少、且難以預期。輻射增敏作用是指大于預期嚴重程度的局部放療損傷反應。

　　產(chǎn)品說明書中指出，“大多數(shù)‘報告放射治療回憶反應和輻射增敏作用的病例’中，患者接受的放療方案≥2Gy／日（大分割放療方案）。”當前報告的大多數(shù)病例屬于皮膚損傷，但部分病例因累及內(nèi)臟器官而導致致死性結局。

　　TGA建議，對于正在接受、或將要接受放射治療的患者，醫(yī)生需慎重使用維莫非尼。（澳大利亞治療產(chǎn)品管理局網(wǎng)站）

　　加拿大警示超快代謝者使用曲馬多的呼吸抑制風險

　　加拿大衛(wèi)生部2017年2月22日發(fā)布信息，稱關于CYP2D6超快速代謝者的呼吸抑制風險的相關信息已納入了加拿大含曲馬多產(chǎn)品信息中。

　　CYP2D6超快速代謝者能更迅速地將曲馬多轉化為更強效的阿片代謝物氧去甲基曲馬多。這種快速轉化可導致超出預期的阿片樣副作用，包括危及生命的呼吸抑制。

　　這種CYP2D6表型的流行率非常不均衡，據(jù)估計，華裔、日裔和西班牙裔的流行率為0.5%-1%，白人為1%-10%，非裔美國人為3%，北非裔、埃塞俄比亞裔和阿拉伯裔為16%-28%。其他種族人群無可用數(shù)據(jù)。