自2009年首次報(bào)道氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的相互作用以來(lái)，兩者的合用在臨床實(shí)踐中一直成為討論爭(zhēng)議的熱點(diǎn)問(wèn)題。美國(guó)FDA于2009發(fā)布氯吡格雷與奧美拉唑相互作用風(fēng)險(xiǎn)警示與TCT2009公布的GOGENT研究［1］兩者合用不增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，觀點(diǎn)產(chǎn)生了激烈的碰撞。接下來(lái)逸仙藥師就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行分析：

　　一、氯吡格雷的抗血栓作用

　　NOTE

　　氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，它可有效地抑制冠脈支架內(nèi)血栓形成,降低缺血性心臟疾病患者的心力衰竭、心梗、惡性心律不齊的發(fā)生率,進(jìn)而減少再次入院的比率，從而大大改善患者預(yù)后。

　　二、為何要聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）

　　NOTE

　　由于胃灼熱和胃潰瘍是氯吡格雷可能引發(fā)的副作用，因此使用氯吡格雷的患者同時(shí)使用PPIs以防止或減輕相關(guān)癥狀。2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)表的《降低抗血小板藥物和非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥（NSAID）的消化道風(fēng)險(xiǎn)專(zhuān)家共識(shí)》就建議，在接受抗血小板藥物治療的患者積極應(yīng)用PPIs。

　　三、氯吡格雷與PPIs的相互作用

　　NOTE

　　氯吡格雷為無(wú)活性的前體藥物，在體內(nèi)需經(jīng)過(guò)肝臟CYP450酶系（主要是CYP2C19和CYP3A4同工酶）轉(zhuǎn)化成為活性代謝產(chǎn)物，部分PPIs也主要通過(guò)CYP2C19在肝臟代謝，兩者合用時(shí)可能會(huì)因共同競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用。目前廣泛用于臨床的PPIs有5種，分別為奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑，這5種PPIs對(duì)CYP2C19的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用不盡相同。以下逸仙藥師就不同PPIs與氯吡格雷之間相互作用進(jìn)行介紹：

　　1、奧美拉唑

　　根據(jù)氯吡格雷（波立維）藥品說(shuō)明書(shū)，奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負(fù)荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39%（負(fù)荷劑量）和21%（維持劑量）。說(shuō)明書(shū)提示不推薦使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）。

　　2、艾司奧美拉唑

　　根據(jù)氯吡格雷（波立維）藥品說(shuō)明書(shū)，不推薦氯吡格雷與艾司奧美拉唑聯(lián)合使用。埃索美拉唑?yàn)镾異構(gòu)體，對(duì)CYP2C19的依賴(lài)性與奧美拉唑相比小。根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）曾于2009年5月發(fā)布信息：有證據(jù)支持氯吡格雷與艾司奧美拉唑之間存在相互作用，F(xiàn)DA也提出警告艾司奧美拉唑會(huì)抑制CYP2C19，應(yīng)避免與氯吡格雷聯(lián)用這種聯(lián)用。

　　3、蘭索拉唑

　　蘭索拉唑主要通過(guò)肝藥物代謝酶CYP2C19和CYP3A4進(jìn)行代謝，根據(jù)氯吡格雷（波立維）說(shuō)明書(shū)：氯吡格雷與蘭索拉唑聯(lián)用后，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。蘭索拉唑說(shuō)明書(shū)也注明，批準(zhǔn)劑量的蘭索拉唑與氯吡格雷相互作用無(wú)臨床顯著影響，兩者聯(lián)用無(wú)需調(diào)整氯吡格雷的劑量。

　　4、雷貝拉唑

　　雷貝拉唑主要經(jīng)非CYP酶途徑代謝，其次經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝。其經(jīng)非CYP酶代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19仍然具有較強(qiáng)抑制作用［2］。目前尚未有證據(jù)證明雷貝拉唑鈉與氯吡格雷相互作用有臨床意義。

　　5、泮托拉唑

　　通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進(jìn)行代謝，同時(shí)也可以通過(guò)第II系統(tǒng)進(jìn)行代謝。當(dāng)與其它通過(guò)P450酶系代謝的藥物合用時(shí)，本品的代謝途徑可以通過(guò)第II酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用。故泮托拉唑可以與氯吡格雷聯(lián)合使用。

　　四、氯吡格雷與PPIs合用的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

　　NOTE

　　近年來(lái)Rassen［3］和Zairis［4］等人仍然提出氯吡格雷與PPIs沒(méi)有相互作用，M.Schmidt［5］等人的13001人群隊(duì)列研究表明PCI術(shù)后兩者合用對(duì)主要心血管事件沒(méi)有影響。但對(duì)PCI術(shù)后患者氯吡格雷與PPIs合用發(fā)表的近期研究（2012年-2016年）薈萃分析［6］以及CardosoRN等納入39項(xiàng)研究的meta分析表明，兩者合用會(huì)帶來(lái)更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

　　氯吡格雷的抑制血小板傾向于顯著的個(gè)體間變異性，被認(rèn)為受遺傳學(xué)和藥物-藥物相互作用等因素的影響。特別對(duì)于東方亞洲人群，受數(shù)據(jù)的不一致性以及納入相關(guān)代表性亞洲研究人群的不足，使PPIs與氯吡格雷相互作用臨床相關(guān)性依然不清楚［7］。

　　五、氯吡格雷與PPIs合用的用藥建議

　　NOTE

　　國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局藥（CFDA）藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第55期）《警惕質(zhì)子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的相互作用》中指出：目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPIs會(huì)降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類(lèi)PPIs的抑制作用并不相同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@，其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯。美國(guó)和加拿大已經(jīng)修改了氯吡格雷的說(shuō)明書(shū)，提示患者應(yīng)避免合并使用對(duì)氯吡格雷的有效性具有較強(qiáng)或中等抑制作用的PPIs，如奧美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應(yīng)考慮使用不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。同時(shí)，抗血小板專(zhuān)家共識(shí)［8］推薦有消化道出血和潰瘍病史的患者，奧美拉唑與氯吡格雷的潛在相互作用可能并不影響臨床效果，但應(yīng)該盡量選擇與氯吡格雷相互作用少的PPIs，不建議選擇奧美拉唑和艾司奧美拉唑。