近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率顯著增加，同時(shí)，一些侵襲性亞型乳頭狀癌的發(fā)生率也顯著增加，診斷技術(shù)提高使得一些亞臨床甲狀腺癌被早期發(fā)現(xiàn)是重要原因。

　　甲狀腺癌的主要病理學(xué)類型包括乳頭狀癌、濾泡癌、低分化癌、未分化/間變性癌和髓樣癌，前三者屬于分化型甲狀腺癌，其中乳頭狀癌和濾泡癌又稱為高分化癌。大于90%的甲狀腺癌屬于高分化癌，臨床表現(xiàn)為惰性過程，手術(shù)切除可治愈，即使有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后仍良好，屬于低度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。高分化癌的某些亞型（包括乳頭狀癌的高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、彌漫硬化型、鞋釘亞型和濾泡癌的廣泛浸潤(rùn)型）呈現(xiàn)臨床侵襲性過程，有較高復(fù)發(fā)率，稱為高分化癌侵襲性亞型，預(yù)后較一般高分化癌差，但好于低分化癌，屬于中度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。

　　未分化癌罕見，是惡性度最高的甲狀腺癌，中位生存期不足6個(gè)月，即使灶性出現(xiàn)亦提示預(yù)后不良，TNM分期直接將其歸入T4期。低分化癌臨床及生物學(xué)行為介于高分化癌和未分化癌之間。本文將對(duì)甲狀腺癌病理診斷中現(xiàn)存問題進(jìn)行討論。髓樣癌起源于甲狀腺C細(xì)胞，有獨(dú)特的生物學(xué)行為，不在討論范圍之內(nèi)。

　　一、甲狀腺乳頭狀癌的幾個(gè)問題

　　1、需與乳頭狀癌鑒別的“毛玻璃樣核”

　　乳頭狀癌具有特征性的細(xì)胞核改變，包括毛玻璃樣核、核大小及形狀不規(guī)則、核增大、核重疊、核溝和核內(nèi)假包涵體。當(dāng)腫瘤缺乏經(jīng)典的乳頭狀結(jié)構(gòu)，但大多數(shù)細(xì)胞具有典型核的改變時(shí)，仍可診斷為乳頭狀癌。另一方面，過度強(qiáng)調(diào)核的毛玻璃樣或透明特點(diǎn)時(shí)，乳頭狀癌，尤其濾泡亞型易被過診斷。

　　乳頭狀癌型細(xì)胞核可見于許多非腫瘤及良性腫瘤性病變，包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（結(jié)甲）、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（慢甲炎）以及濾泡性腺瘤（腺瘤）。結(jié)甲和腺瘤中的透亮核常比乳頭狀癌的小，核膜輕度不規(guī)則，核溝不常見，并缺乏典型核內(nèi)假包涵體。慢甲炎和橋本甲狀腺炎（橋本）中細(xì)胞核也可呈毛玻璃樣改變，并與乳頭狀癌細(xì)胞核大小相仿，可為局灶性或彌漫性分布；但前者很少形成境界清楚的結(jié)節(jié)，并缺乏纖維間質(zhì)反應(yīng)，多數(shù)細(xì)胞核較圓，大小和形狀較一致，僅見少量核溝，常缺乏核內(nèi)假包涵體。有意思的是，橋本中毛玻璃樣核雖然僅部分符合經(jīng)典乳頭狀癌的標(biāo)準(zhǔn)，但細(xì)胞存在RET/PTC重排，這在一定程度上解釋了橋本發(fā)生乳頭狀癌風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，但是否應(yīng)將橋本視為一種癌前病變或鏡下多中心乳頭狀癌尚存爭(zhēng)議。

　　其他少見但需與乳頭狀癌鑒別的病變包括內(nèi)分泌障礙引起的甲狀腺腫和甲狀腺透明變梁狀腫瘤（HTT）。前者鏡下形態(tài)多樣，以實(shí)性和微濾泡生長(zhǎng)方式為主，可有乳頭狀結(jié)構(gòu)，常伴纖維化，細(xì)胞可見顯著不典型性，此時(shí)臨床病史十分重要。組織學(xué)改變包括背景缺乏膠質(zhì)或膠質(zhì)顯著減少、不典型細(xì)胞散在于增生結(jié)節(jié)之間而非結(jié)節(jié)內(nèi)。HTT具有典型乳頭狀癌型細(xì)胞核，細(xì)胞學(xué)易誤診為乳頭狀癌，但組織學(xué)具有特征性，包括小梁狀生長(zhǎng)、伸長(zhǎng)的細(xì)胞、散在致密的透明變物質(zhì)、沙礫體以及Ki-67染色特征性細(xì)胞膜和胞質(zhì)著色。HTT曾被認(rèn)為是乳頭狀癌的一種特殊類型，長(zhǎng)期隨訪證實(shí)為良性，應(yīng)與乳頭狀癌區(qū)分開。

　　近年來，甲狀腺術(shù)前細(xì)針穿刺已逐漸替代術(shù)中冷凍切片得到廣泛應(yīng)用，穿刺道附近的組織學(xué)改變需與乳頭狀癌鑒別。在穿刺后的急性期內(nèi)，濾泡細(xì)胞反應(yīng)性地出現(xiàn)核增大、染色質(zhì)顯著空泡化，可酷似乳頭狀癌。新鮮及陳舊性出血、肉芽組織形成等支持修復(fù)性改變而非乳頭狀癌。隨著時(shí)間推移，穿刺道周圍可出現(xiàn)包膜扭曲、包膜/血管假浸潤(rùn)、乳頭狀內(nèi)皮細(xì)胞增生等。同時(shí)存在核的反應(yīng)性不典型增生和間質(zhì)纖維化時(shí)，很容易誤診為癌。因此，當(dāng)細(xì)胞核的改變僅出現(xiàn)于穿刺道附近時(shí)，診斷乳頭狀癌需十分警惕。反應(yīng)性細(xì)胞核常為圓形，核仁明顯，缺乏形成良好的核溝和核內(nèi)假包涵體。此外，部分亞型乳頭狀癌細(xì)胞核的改變可較輕微，如濾泡亞型、高細(xì)胞亞型/柱狀細(xì)胞亞型等，因此在診斷時(shí)不僅要考慮核的改變，還要綜合考慮其他組織學(xué)特征，包括少量真性乳頭結(jié)構(gòu)、深染的膠質(zhì)、硬化性間質(zhì)、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和脈管侵犯等。

　　2、“真假”乳頭狀結(jié)構(gòu)

　　乳頭狀結(jié)構(gòu)是乳頭狀癌的經(jīng)典生長(zhǎng)方式，需與乳頭狀增生（PH）鑒別。PH可見于結(jié)甲、毒性甲狀腺腫和慢甲炎。濾泡細(xì)胞過度增生形成乳頭狀結(jié)構(gòu)時(shí)，乳頭軸心內(nèi)常為殘存濾泡和膠質(zhì)，這種乳頭由于缺乏纖維血管軸心而被稱為“假乳頭”，不易與乳頭狀癌混淆。但“真乳頭”（即乳頭間質(zhì)為形成良好的纖維血管軸心）的出現(xiàn)是否一定提示乳頭狀癌呢？答案是否定的。PH和乳頭狀癌均可見到真乳頭，并可有2～3級(jí)分支。PH和乳頭狀癌的區(qū)別在于：

　?。?）被覆的上皮細(xì)胞不同，乳頭狀癌可同時(shí)見到前述六點(diǎn)細(xì)胞核的特征；而PH的被覆上皮與周圍濾泡相同，細(xì)胞呈立方/柱狀，核于基底部，極向良好，缺乏乳頭狀癌細(xì)胞核的特征。

　?。?）乳頭狀癌常見間質(zhì)纖維化、硬化，因此遇到纖維化結(jié)節(jié)時(shí)一定要做連續(xù)切片，尋找有無乳頭狀癌；而PH通常出現(xiàn)在結(jié)甲囊性變的背景中，乳頭伸向囊腔中心，很少見到纖維化。

　?。?）乳頭狀癌的腫瘤細(xì)胞巢與周圍甲狀腺組織分界截然，常見間質(zhì)和周圍甲狀腺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)；而PH與周圍結(jié)甲的濾泡相混雜，細(xì)胞一致或逐漸過度，不向周圍組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。GRAVES病中PH常見于彌漫性改變，但長(zhǎng)期和治療后病變可發(fā)生部分包裹性結(jié)節(jié)伴乳頭狀增生，以及不同程度硬化，此時(shí)結(jié)構(gòu)和背景均酷似乳頭狀癌，并且乳頭襯覆的濾泡上皮細(xì)胞核可呈輕度毛玻璃樣改變。但前者細(xì)胞多為柱狀，核位于基底，圓形且規(guī)則，缺乏其他乳頭狀癌細(xì)胞核的特征。此外，甲狀腺實(shí)性乳頭狀增生結(jié)節(jié)也具有乳頭狀結(jié)構(gòu)，但該病常見于兒童和青少年，核素掃描顯示高功能結(jié)節(jié)。病變有纖維包裹，常伴中央囊性變，乳頭向囊腔生長(zhǎng)。盡管多數(shù)結(jié)節(jié)缺乏乳頭狀癌型細(xì)胞核的特點(diǎn)，但一些病例，尤其伴嗜酸性變者常顯示核溝及形成不良的核內(nèi)假包涵體，鑒別點(diǎn)為細(xì)胞圓形，核仁明顯，染色質(zhì)均一。

　　3、甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）

　　PTMC為直徑≤1CM的乳頭狀癌，隨著影像學(xué)的發(fā)展和超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺的廣泛應(yīng)用，PTMC的檢出率顯著增加，在乳頭狀癌中所占比例高達(dá)30%。PTMC常緊鄰甲狀腺包膜下，具有典型的乳頭狀癌組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)。較小的PTMC（＜1MM）常呈濾泡性生長(zhǎng)，缺乏硬化性間質(zhì)；較大者（平均2MM）有明顯的促纖維間質(zhì)反應(yīng)；包裹型PTMC相對(duì)較大，呈濾泡性或乳頭狀結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)染色情況與經(jīng)典乳頭狀癌相似，并常有RET/PTC1重排，提示該事件發(fā)生于腫瘤早期階段。

　　臨床對(duì)PTMC應(yīng)采取何種處理現(xiàn)存在較大爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雖然其預(yù)后很好，但由于具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，并常多灶發(fā)生，應(yīng)手術(shù)切除。美國甲狀腺癌協(xié)會(huì)指南（2009）和我國指南（2012）建議限于一側(cè)腺葉內(nèi)且腫瘤≤1CM的單發(fā)乳頭狀癌、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，行單側(cè)腺葉切除，除此以外的乳頭狀癌需行甲狀腺全切或近全切除術(shù)。但越來越多的證據(jù)顯示PTMC手術(shù)切除后與正常人群生存期相同，即使不手術(shù)生長(zhǎng)也非常緩慢，甚至可以縮小，很少威脅生命；對(duì)于無臨床癥狀、無高危因素的病例可隨訪觀察，即使腫瘤增長(zhǎng)后再手術(shù)也不影響手術(shù)結(jié)局。提示PTMC進(jìn)展或復(fù)發(fā)的因素包括：術(shù)前超聲提示雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤≥7MM、BRAF突變及SDC-1過表達(dá)等。是否可將PTMC按危險(xiǎn)度進(jìn)一步分類，對(duì)有高危因素的PTMC行手術(shù)等治療，而對(duì)絕大多數(shù)低危者隨訪觀察，從而避免過治療，是值得進(jìn)一步探討的問題。

　　4、多灶性乳頭狀癌

　　多發(fā)病灶在乳頭狀癌中較為常見，可表現(xiàn)為一個(gè)較大的病灶伴隨多個(gè)微小病灶，或者全部為PTMC；病灶可局限于同側(cè)腺葉，或累及雙側(cè)腺葉。若病理醫(yī)師對(duì)送檢標(biāo)本仔細(xì)切開檢查，多灶性腫瘤的數(shù)目會(huì)顯著增加。放療史和甲狀腺癌家族史是其危險(xiǎn)因素。多灶性PTMC合并橋本、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和周圍組織侵犯率均較單灶者高，但二者10年生存率無明顯差別。乳頭狀癌易侵犯淋巴管，造成甲狀腺內(nèi)播散和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。那么乳頭狀癌的多灶性是由于淋巴管侵犯而導(dǎo)致的甲狀腺內(nèi)播散，還是彼此獨(dú)立的多中心起源，或兩種機(jī)制均存在？由于多灶小腫瘤可顯示不同的組織學(xué)特點(diǎn)，因此有學(xué)者推測(cè)多灶性小腫瘤可能是多中心獨(dú)立起源；而較大乳頭狀癌伴多灶腺葉內(nèi)小腫瘤更可能是淋巴管播散的結(jié)果。腫瘤的克隆性研究進(jìn)一步證實(shí)兩種機(jī)制的存在，并提示形態(tài)不同的多灶腫瘤也可為單克隆起源。

　　既然兩種機(jī)制均可存在，其臨床意義是否有區(qū)別呢？有學(xué)者認(rèn)為兩種機(jī)制發(fā)生的多灶性癌均具有侵襲性，臨床處理應(yīng)至少行全甲狀腺切除術(shù)。但另有學(xué)者提出甲狀腺內(nèi)播散的乳頭狀癌比獨(dú)立發(fā)生者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，并更易侵犯周圍甲狀腺，從而具有較高的TNM分期，應(yīng)更積極地治療。目前對(duì)雙側(cè)多灶性乳頭狀癌行全/近全甲狀腺切除國內(nèi)外已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)僅限于一側(cè)腺葉的多灶性PTMC應(yīng)選擇怎樣術(shù)式尚無定論。

　　5、免疫組織化學(xué)

　　CD56、CK19、HBME-1和GALECTIN-3聯(lián)合應(yīng)用有助于區(qū)分良性和惡性乳頭狀病變。CD56在除乳頭狀癌以外的正常濾泡上皮及其良性和腫瘤性病變中呈彌漫性表達(dá)，而在乳頭狀癌中表達(dá)下調(diào)，具有較高的敏感性和特異性。CK19表達(dá)于大多數(shù)乳頭狀癌，但同時(shí)在結(jié)甲和濾泡癌中也有表達(dá)。HBME-1是一種間皮標(biāo)志物，表達(dá)于乳頭狀癌細(xì)胞膜，除乳頭狀癌外還可表達(dá)于橋本中局灶具有乳頭狀癌型細(xì)胞核特征的細(xì)胞。GALECTIN-3表達(dá)于細(xì)胞胞質(zhì)和核，在乳頭狀癌、濾泡癌及髓樣癌中均有表達(dá)，同時(shí)也表達(dá)于部分腺瘤。后三種標(biāo)志物具有較高敏感性，但特異性均較差，染色陰性可用于排除乳頭狀癌。

　　二、甲狀腺濾泡性病變

　　在日常工作中常需鑒別甲狀腺濾泡性病變，包括結(jié)甲伴腺瘤樣增生、腺瘤、微小浸潤(rùn)性濾泡癌（MIFTC）和包裹性濾泡亞型乳頭狀癌。廣泛浸潤(rùn)性濾泡癌（WIFTC）大體上有明確的侵襲性生長(zhǎng)，并常浸潤(rùn)甲狀腺周圍組織，很容易與其他濾泡性病變鑒別。

　　1、甲狀腺增生性結(jié)節(jié)與濾泡性腺瘤

　　一般二者較易鑒別，但存在灰區(qū)病變，增生性結(jié)節(jié)可有部分或完整的纖維包膜，腺瘤內(nèi)也可見間質(zhì)透明樣變、骨化、出血及囊性變等，此時(shí)可能會(huì)帶來診斷困難。有學(xué)者提出結(jié)節(jié)內(nèi)的細(xì)胞應(yīng)有特定的生長(zhǎng)方式，如微濾泡、巨濾泡或小梁狀結(jié)構(gòu)，并與周圍甲狀腺實(shí)質(zhì)明顯不同時(shí)才能診斷腺瘤。所幸它們均為良性病變，區(qū)分二者更多為學(xué)術(shù)上的爭(zhēng)論，并無太多臨床意義?？寺⌒匝芯刻崾径叩年P(guān)系可能比我們之前認(rèn)識(shí)到的要密切，腺瘤可能是從增生發(fā)展而來的，存在腺瘤樣增生-濾泡細(xì)胞腺瘤的發(fā)展譜系。

　　2、MIFTC與濾泡性腺瘤

　　MIFTC術(shù)前診斷困難，超聲對(duì)MIFTC診斷價(jià)值有限；細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷不能鑒別濾泡性病變；術(shù)中冷凍切片主要用于除外其他病變，對(duì)MIFTC診斷率僅40%。大體上MIFTC與腺瘤很難區(qū)分，包膜和血管侵犯是診斷MIFTC的唯一標(biāo)準(zhǔn)，因此要求病理醫(yī)師對(duì)可疑為濾泡性病變者（腺瘤或MIFTC）全部取材，每塊均帶包膜及周圍正常組織。其他提示MIFTC但非診斷性的特點(diǎn)包括：增厚且不規(guī)則的纖維包膜、實(shí)性/小梁/微濾泡生長(zhǎng)方式、細(xì)胞密集、彌漫的核不典型性、核分裂象易見等。雖然包膜和血管侵犯對(duì)診斷MIFTC十分重要，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其對(duì)于不完全包膜浸潤(rùn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)各家差異較大，多數(shù)人認(rèn)為需要腫瘤細(xì)胞垂直于包膜纖維方向破壞包膜，呈蘑菇樣浸潤(rùn)，同時(shí)浸潤(rùn)深度要大于包膜厚度的2/3甚至近全層才可診斷。但有學(xué)者認(rèn)為腫瘤不規(guī)則浸潤(rùn)并破壞纖維包膜，即使未達(dá)包膜厚度一半也可診斷。包膜侵犯需與腺瘤或纖維化導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞陷入相鑒別。

　　此外，術(shù)前行細(xì)針穿刺者可由于醫(yī)源性因素導(dǎo)致包膜斷裂、輪廓改變，酷似包膜浸潤(rùn)。此時(shí)提示人為改變的特征包括：陳舊性出血、間質(zhì)修復(fù)性改變和肉芽組織形成等。為避免人為因素影響，外科醫(yī)師應(yīng)避免術(shù)中切開腫物檢查，大體檢查應(yīng)由病理醫(yī)師完成。血管浸潤(rùn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)十分嚴(yán)格，受累血管必需位于包膜上或包膜外，腫瘤內(nèi)的血管浸潤(rùn)無預(yù)后意義；腫瘤需至少部分與管壁相連，同時(shí)突向管腔形成瘤栓或息肉，并要求有明確的血管內(nèi)皮細(xì)胞被覆。管腔內(nèi)不與管壁相連且無內(nèi)皮細(xì)胞被覆的腫瘤細(xì)胞簇常為人工假象。血管瘤栓還要注意與血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞旺熾性增生相鑒別。

　　三、高分化甲狀腺癌侵襲性亞型

　　高分化甲狀腺癌提示預(yù)后不良的因素包括：診斷時(shí)＞45歲、男性、腫瘤＞4CM和甲狀腺外浸潤(rùn)。與預(yù)后相關(guān)的病理因素包括：分化不良或?qū)嵭詤^(qū)、血管侵犯和高級(jí)別組織學(xué)特征等?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到至少6種亞型預(yù)后不良，屬于中度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。

　?。?）高細(xì)胞亞型乳頭狀癌，呈乳頭狀生長(zhǎng)，襯覆的細(xì)胞高至少為寬的3倍，胞質(zhì)豐富嗜酸，具有典型乳頭狀癌型細(xì)胞核的特點(diǎn)；高細(xì)胞至少占腫瘤細(xì)胞的50%才可診斷，許多經(jīng)典乳頭狀癌可有少量（常為5%～10%）高細(xì)胞成分，此時(shí)雖不夠診斷高細(xì)胞亞型，但需要在報(bào)告中注明高細(xì)胞成分，因?yàn)檫@部分腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率也略增高。

　?。?）柱狀細(xì)胞亞型乳頭狀癌可分為包裹型和浸潤(rùn)生長(zhǎng)型，后者是侵襲性腫瘤，易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需更激進(jìn)的治療；而當(dāng)腫瘤有纖維包裹并局限于甲狀腺內(nèi)時(shí)，臨床呈惰性，兩型的組織學(xué)相似。

　　（3）彌漫硬化亞型乳頭狀癌常見于兒童和年輕人，比普通兒童型乳頭狀癌預(yù)后差，無病生存率低，但病死率并不高，腫瘤由于廣泛鈣化而質(zhì)地堅(jiān)硬，腫瘤可廣泛鱗化，似子宮內(nèi)膜癌的“桑葚樣”化生。

　?。?）鞋釘亞型乳頭狀癌，是一種新近認(rèn)識(shí)的乳頭狀癌亞型，多見于女性，病死率高，報(bào)道的8例中50%死于該病。診斷該病需大于30%腫瘤細(xì)胞具有鞋釘細(xì)胞特點(diǎn)，即細(xì)胞核位于胞質(zhì)中上方，突向腔緣，似鞋釘。

　　（5）廣泛浸潤(rùn)性濾泡癌。

　?。?）廣泛浸潤(rùn)性濾泡亞型乳頭狀癌，二者具有共同特征，即大體可見的廣泛脈管和/或鄰近甲狀腺浸潤(rùn)，無完整包膜，腫瘤可取代整個(gè)腺葉并侵犯甲狀腺周圍組織，具明顯侵襲性，預(yù)后明顯差于相應(yīng)的MIFTC和包裹性濾泡亞型乳頭狀癌。

　　四、甲狀腺低分化癌

　　甲狀腺低分化癌曾被稱為“島狀癌”，可原發(fā)，也可從高分化甲狀腺癌發(fā)展而來。臨床生物學(xué)行為和預(yù)后介于高分化甲狀腺癌和未分化癌之間，5年生存率約為50%，顯著低于高分化癌，若不治療，可去分化為未分化癌。

　　低分化癌在提出伊始診斷標(biāo)準(zhǔn)即存在爭(zhēng)議，2004版WHO首次將其列為一種獨(dú)立的腫瘤類型，2006年都靈會(huì)議將診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步細(xì)化。根據(jù)都靈會(huì)議共識(shí)（下稱共識(shí)），低分化癌是起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞的惡性腫瘤，梁狀、島狀和/或?qū)嵭裕═IS）生長(zhǎng)方式是診斷的必要條件，同時(shí)腫瘤細(xì)胞應(yīng)缺乏經(jīng)典乳頭狀癌細(xì)胞核的特征，并至少具有以下特征之一：核扭曲、核分裂象≥3/10HPF、腫瘤性壞死。島狀結(jié)構(gòu)是低分化癌的經(jīng)典結(jié)構(gòu)，被定義為圍以薄層纖維血管的境界清楚的腫瘤細(xì)胞巢，細(xì)胞巢與纖維血管間隔之間常形成特征性的人為裂隙，缺乏典型的乳頭或?yàn)V泡結(jié)構(gòu)。單純的島狀結(jié)構(gòu)非常少見，常為TIS三種結(jié)構(gòu)混合存在，其中以實(shí)性結(jié)構(gòu)最為常見。由于島狀結(jié)構(gòu)還可見于實(shí)性亞型乳頭狀癌和濾泡癌，為避免混淆，筆者建議該結(jié)構(gòu)僅用于描述低分化癌。低分化癌腫瘤細(xì)胞常具有特征性的核，比經(jīng)典乳頭狀癌細(xì)胞核稍小，圓而深染，核膜皺縮，僅偶見核溝，這可能是乳頭狀癌去分化后失去了其典型核的特點(diǎn)，但保留了核膜不規(guī)則的特征。但共識(shí)并未解決低分化癌診斷中的所有問題。

　　第一，起源于高分化癌的低分化癌中低分化成分可僅灶性出現(xiàn)，但共識(shí)沒有明確診斷低分化癌所需低分化成分的比例。有學(xué)者認(rèn)為高分化癌中出現(xiàn)的灶性低分化成分不影響預(yù)后，僅當(dāng)腫瘤大部分（＞50%）由低分化成分構(gòu)成時(shí)才可診斷為低分化癌，對(duì)于局灶性低分化成分應(yīng)診斷為“伴島狀成分的乳頭狀癌或?yàn)V泡癌”。而其他學(xué)者認(rèn)為即使少量（10%）低分化成分亦可顯著影響預(yù)后。第二，共識(shí)中低分化癌不包括嗜酸細(xì)胞亞型，但之后研究發(fā)現(xiàn)，1/3的低分化癌具有嗜酸細(xì)胞特征，而嗜酸細(xì)胞與非嗜酸細(xì)胞低分化癌預(yù)后無顯著差別。

　　低分化癌的診斷主要基于形態(tài)學(xué)，當(dāng)腫瘤具有TIS結(jié)構(gòu)可疑為低分化癌，但缺乏特征性的核扭曲、核分裂或壞死時(shí)，P53陽性和Ki-67陽性指數(shù)≥15%可輔助診斷。低分化癌表達(dá)甲狀腺球蛋白（TG）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）和廣譜CK，其中TG呈特征性的核旁點(diǎn)狀陽性。低分化癌腫瘤細(xì)胞的E-CaDHERiN膜表達(dá)不同程度丟失，被認(rèn)為是決定甲狀腺癌分化的關(guān)鍵事件。此外，胞質(zhì)iMP3的表達(dá)也與低分化癌預(yù)后不良相關(guān)。低分化癌其他分子改變包括BRAF、KRaS突變和RET/PTC重排等。

　　低分化癌的TIS結(jié)構(gòu)需與其他腫瘤鑒別，包括實(shí)性亞型乳頭狀癌和濾泡癌、髓樣癌、淋巴組織增生性疾病、轉(zhuǎn)移性腫瘤和甲狀旁腺腫瘤等。實(shí)性亞型乳頭狀癌多見于暴露于放射線的兒童，保留了乳頭狀癌典型的細(xì)胞核特征，缺乏壞死，遺傳學(xué)改變主要為RET/PTC重排；在一般人群，發(fā)病年齡比乳頭狀癌和低分化癌年輕，局部復(fù)發(fā)率與經(jīng)典乳頭狀癌相似，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和預(yù)后較經(jīng)典型乳頭狀癌稍差，但總體預(yù)后好于低分化癌。

　　五、甲狀腺濾泡細(xì)胞性腫瘤新分類

　　經(jīng)典的甲狀腺濾泡性腫瘤分類包括乳頭狀癌、濾泡癌、低分化癌和未分化癌，但這一基于形態(tài)的分類并不能充分體現(xiàn)患者預(yù)后，并存在診斷灰區(qū)。例如包裹性高分化濾泡細(xì)胞腫瘤常帶來診斷難題，難題一是當(dāng)腫瘤具有不確定的乳頭狀癌型細(xì)胞核改變時(shí)是否可診斷濾泡亞型乳頭狀癌；難題二是不完全包膜浸潤(rùn)（累及包膜厚度＜1/2，或僅灶性腫瘤巢陷于包膜內(nèi)）是否可診斷MIFTC。有學(xué)者提出新的術(shù)語來解決灰區(qū)病變的診斷：

　?。?）高分化癌，非特指：包裹性高分化濾泡細(xì)胞腫瘤，伴有明確的包膜和/或血管侵犯，同時(shí)有不明確的乳頭狀癌型細(xì)胞核改變。

　　（2）惡性潛能未定的高分化腫瘤：包裹性高分化濾泡細(xì)胞腫瘤，伴有不明確的乳頭狀癌型細(xì)胞核改變，無血管侵犯，無或有不確定的包膜侵犯。

　?。?）惡性潛能未定的濾泡性腫瘤：包裹性高分化濾泡細(xì)胞腫瘤，無乳頭狀癌型細(xì)胞核改變，伴不明確的包膜侵犯，無血管侵犯。

　　另有研究提示，不伴血管浸潤(rùn)的包膜侵犯不影響患者的預(yù)后，廣泛的血管侵犯比有限侵犯者預(yù)后差，因此有學(xué)者提出將MIFTC進(jìn)一步分為：

　　（1）僅有包膜侵犯，無血管侵犯；

　?。?）有限的（＜4灶）血管侵犯，伴或不伴包膜侵犯；

　?。?）廣泛（≥4灶）血管侵犯，伴或不伴包膜侵犯。

　　在上述基礎(chǔ)上，日本學(xué)者根據(jù)患者預(yù)后提出甲狀腺濾泡細(xì)胞腫瘤新分類，該分類根據(jù)包膜和血管浸潤(rùn)區(qū)分良惡性，無論有無乳頭狀癌型細(xì)胞核特點(diǎn)，分為：

　?。?）良性腫瘤，主要為腺瘤。

　?。?）交界性腫瘤，指伴或不伴乳頭狀癌型細(xì)胞核的包裹性腫瘤，伴或不伴微小包膜浸潤(rùn)，包括包裹性乳頭狀癌、包裹性濾泡亞型乳頭狀癌、惡性潛能未定的高分化腫瘤、惡性潛能未定的濾泡性腫瘤、僅有包膜侵犯的濾泡癌，上述腫瘤有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)歸入低度惡性/高分化濾泡細(xì)胞腺癌。

　?。?）惡性濾泡細(xì)胞腺癌，又進(jìn)一步分為4類：

　　①低度惡性/高分化濾泡細(xì)胞腺癌，包括浸潤(rùn)性乳頭狀癌、伴有限（＜4灶）血管侵犯的MIFTC，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

　?、谥卸葠盒?中分化濾泡細(xì)胞腺癌，包括伴廣泛（≥4灶）血管侵犯的MIFTC、侵襲亞型乳頭狀癌（如高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、實(shí)性型、鞋釘型）、以及伴高級(jí)別組織學(xué)特點(diǎn)的包裹性乳頭狀癌；

　?、鄹叨葠盒?低分化濾泡細(xì)胞腺癌，包括低分化癌、島狀癌、伴間變轉(zhuǎn)化的腫瘤和確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤；

　?、苤旅詾V泡細(xì)胞腺癌，即未分化癌。

　　這一分類淡化了乳頭狀癌型細(xì)胞核在診斷中的意義，而更強(qiáng)調(diào)腫瘤的侵襲性生物學(xué)特點(diǎn)，并充分結(jié)合患者預(yù)后資料，為甲狀腺濾泡細(xì)胞腫瘤的分類提供了新的思路，但尚需大規(guī)模病例進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　六、甲狀腺癌發(fā)生的分子機(jī)制

　　甲狀腺濾泡細(xì)胞腫瘤的遺傳學(xué)改變主要集中在兩個(gè)信號(hào)通路：MaPK和Pi3K/aKT。MaPK通路在乳頭狀癌的發(fā)生中起核心作用，主要分子事件包括BRAF突變、RaS突變、RET/PTC重排和近來發(fā)現(xiàn)的aLK突變。Pi3K-aKT通路與濾泡性腫瘤關(guān)系密切，該通路激活常見于濾泡癌和aTC，以及部分乳頭狀癌和腺瘤。Pi3K-aKT通路激活與濾泡癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，可能促進(jìn)腺瘤惡變，并進(jìn)一步向aTC發(fā)展。乳頭狀癌在MaPK激活的基礎(chǔ)上出現(xiàn)Pi3K-aKT通路的激活，可能是促進(jìn)乳頭狀癌向未分化癌發(fā)展的原因。

　　BRAF突變見于45%的乳頭狀癌，是乳頭狀癌重要的預(yù)后不良指標(biāo)，與腫瘤侵襲性增加、復(fù)發(fā)率增加、腫瘤組織攝取放射性碘的能力降低和索菲拉尼耐藥性相關(guān)。術(shù)前細(xì)針穿刺活檢檢測(cè)BRAF突變可作為是否需要行淋巴結(jié)清掃的參考指標(biāo)。

　　RaS是繼BRAF之后甲狀腺癌第二常見的基因突變，是MaPK和Pi3K-aKT的共同激動(dòng)因子，在甲狀腺癌更傾向于激活后者。RaS突變可導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞增生，因此可見于腺瘤，在濾泡癌中突變率高于腺瘤，提示是甲狀腺濾泡性腫瘤的早期事件。不同RaS突變與不同的組織學(xué)類型相關(guān)，N-RaS常見于濾泡型乳頭狀癌、濾泡癌和低分化癌，而K-RaS見于經(jīng)典型乳頭狀癌。乳頭狀癌中RaS突變不常見，與分化不良相關(guān)。

　　RET/PTC重排有10余種，最常見的是RET/PTC1和3，僅見于乳頭狀癌，尤其是放射性暴露相關(guān)乳頭狀癌和兒童型乳頭狀癌，二者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，但預(yù)后好。RET/PTC重排在乳頭狀癌中的臨床意義尚不明確，有結(jié)果提示與乳頭狀癌預(yù)后較好相關(guān)，尤其具有RET/PTC1的腫瘤，很少進(jìn)展為低分化癌和未分化癌。原癌基因拷貝數(shù)增加是甲狀腺癌發(fā)生的另一重要機(jī)制，在Pi3K-aKT通路常見于PTK、PiK3Ca、aKT1等基因?？截悢?shù)增加在未分化癌多見，提示其為甲狀腺癌進(jìn)展和侵襲的重要機(jī)制之一。在分化型癌中，PiK3Ca突變與其拷貝數(shù)增加是互斥事件，提示有二者之一即足夠激活Pi3K-aKT通路促使腫瘤發(fā)生；但在未分化癌中，PiK3Ca突變與拷貝數(shù)增加常同時(shí)存在，這可能提示拷貝數(shù)增加可進(jìn)一步放大PiK3Ca突變效應(yīng)，促使腫瘤進(jìn)展。

　　PaX8-PPaRγ融合基因見于30%～40%的濾泡癌，在嗜酸細(xì)胞亞型中比例稍低，另外見于少部分腺瘤，偶見于濾泡亞型乳頭狀癌。腫瘤有該融合基因，患者較年輕，腫瘤較小，常呈實(shí)性/巢狀生長(zhǎng)方式，血管浸潤(rùn)較常見。

　　七、甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)及分子診斷

　　甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率較高，臨床上最棘手的問題是如何區(qū)分結(jié)節(jié)的良惡性，常用的手段包括甲狀腺超聲、FNa和術(shù)中冷凍切片。長(zhǎng)久以來，術(shù)中冷凍切片是在超聲基礎(chǔ)上確診甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的重要手段，但手術(shù)切除的甲狀腺結(jié)節(jié)中惡性病變僅占14%。近年隨著甲狀腺FNa的普及，手術(shù)切除的惡性病變所占比例提高到50%以上。在FNa標(biāo)本中，良性結(jié)節(jié)占72%，惡性占5%，尚有17%病變不能確定良惡性，后者34%術(shù)后石蠟證實(shí)為惡性，這一比例不容忽視。因此，人們?cè)噲D通過分子手段尋找進(jìn)一步的證據(jù)提高甲狀腺癌的診斷率。

　　常用的分子檢測(cè)包括免疫組織化學(xué)、基因突變及重排檢測(cè)和基因表達(dá)檢測(cè)（包括MRNa和MiCRORNa）。GALECTIN-3免疫組織化學(xué)具有較好的特異性和陽性預(yù)測(cè)值，可用于常規(guī)檢查提示甲狀腺癌。BRAF突變對(duì)甲狀腺癌的特異性和陽性預(yù)測(cè)值最高，可用于輔助惡性診斷。MRNa的基因表達(dá)分類，對(duì)意義不確定的細(xì)胞不典型性、意義不確定的濾泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤病變，具有較高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值，可用于上述病變排除惡性，但對(duì)于可疑惡性的病例陰性預(yù)測(cè)值僅為85%。

　　甲狀腺癌中具有預(yù)后意義的遺傳學(xué)改變包括RaS、PiK3a、PTEN、P53、aLK和BRAF。P53和aLK突變僅見于低分化癌或未分化癌。aKT1突變見于轉(zhuǎn)移灶，而在甲狀腺原發(fā)灶中未見改變。上述基因改變可作為甲狀腺癌侵襲性的指標(biāo)。RaS、PiK3Ca和PTEN突變?cè)诘图?jí)別和高級(jí)別甲狀腺腫瘤中均可發(fā)生，并且隨著腫瘤級(jí)別升高突變率逐漸增加，它們同時(shí)出現(xiàn)提示甲狀腺癌進(jìn)展的可能。RaS突變，尤其是NRaS突變與低分化癌和濾泡癌侵襲性增加有關(guān)，可降低生存率。