卡介苗（BCG）是目前最有效的治療非肌層浸潤性性膀胱癌（NMIBC）的膀胱內灌注用藥，不僅減少復發(fā)率，還能預防疾病的進展和減少死亡。然而，不同個體對BCG的反應差異很大，而這受多種因素影響。

如果疾病進展而治療的相應措施沒有及時采用，往往會影響生存情況。即使是單純的復發(fā)（非進展性變化），也會給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重經濟負擔。因此，臨床上需要可用的工具來預測疾病的復發(fā)和進展。

來自美國的Ashish等做了相關研究，總結已發(fā)表的證據(jù)（作為BCG膀胱內免疫治療NMIBC的反應的預測因素），匯成綜述并發(fā)表在2017年10月的EuropeanUrology上。

研究者在PubMed和MEDLINE上搜索相關英文文獻，整理并歸納證據(jù)，最后在關于BCG反應的預測因素方面達成共識，包括「絕對有用」，「可能有用」以及「新興策略」（證據(jù)不足，不能歸入前兩類）。

絕對有用

1.臨床病理特征

關于BCG膀胱內的免疫治療的反應預測因素的研究集中在臨床病理特征上，其中包括多項綜合因素。歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）和泌尿外科腫瘤治療研究小組（CUETO）在這方面給予很大幫助。

CUETO組指出：女性，復發(fā)性腫瘤，多發(fā)腫瘤和存在原位癌（CIS），這些因素與預測腫瘤的復發(fā)相關；復發(fā)性腫瘤，高級別腫瘤，T1期腫瘤以及3月期的膀胱內鏡檢查提示復發(fā)，這些因素和預測腫瘤的進展（肌層浸潤性膀胱癌）相關。然而，CUETO數(shù)據(jù)存在缺陷，患者未遵循標準的維持性BCG灌注原則。

EORTC的數(shù)據(jù)相對完整充實。該研究指出，早期復發(fā)的相關預測因素包括先前的復發(fā)大于1個復發(fā)/年，腫瘤多發(fā)（＞4個）和腫瘤分級。晚期復發(fā)的相關預測因素包括先前的復發(fā)大于1個復發(fā)/年和腫瘤多發(fā)。對于疾病進展，腫瘤分級和分期是重要的預測因素。

兩種數(shù)據(jù)模型都指出，復發(fā)性腫瘤和多發(fā)腫瘤是復發(fā)的預測因素，而高級別腫瘤和分期則是進展的預測因素。相對來說，腫瘤分期和分級是BCG反應最有效的預測因素。

CIS的存在，這一點也可以作為BCG治療反應的預測因素。在兩組只接受BCG誘導治療的研究隊列中，并存CIS意味著無進展存活期和癌癥特異性存活期更短。

據(jù)報道，女性是一個預后較差的因素，這與激素狀態(tài)影響膀胱致癌的假說一致。在女性尿液中，可檢測到不同水平的細胞因子。

年齡在BCG治療反應中發(fā)揮一定作用，CUETO組數(shù)據(jù)表明，年齡是一組獨立的預測因子。部分研究推測，老年患者免疫反應減弱，BCG治療效果減弱。

2.細胞學熒光原位雜交

尿液熒光原位雜交（FISH）是一種用于檢測染色體異常的分子細胞遺傳學檢查，最初用于膀胱癌檢測和監(jiān)測，而它在BCG治療反應預測方面也是個有價值的工具。BCG誘導后，陽性的FISH結果會增加復發(fā)的風險（3～5倍）和進展的風險（5～13倍）。

可能有用

1.腫瘤的分子生物標記物

分子生物標志物已被確定并成功用于預測治療效果。

p53過度表達，雖然不能預測復發(fā)，但與腫瘤的進展相關。然而，p53在免疫組化的過度表達與實際的功能損失是否有關尚不清楚。不同研究的p53量化方法和閾值的變化不同，因此相互對比顯得困難。

其他標志物也可作為BCG反應的預測因子，包括細胞周期調控因子、凋亡抑制劑、細胞粘附分子和增殖標志物等。然而，這些研究和p53的研究一樣存在有許多不足。

專家一致認為，由于膀胱癌存在分子異質性和BCG治療涉及多層面的免疫學效應，不能通過單個分子生物標志物來預測治療反應。

2.臨床免疫反應

純化蛋白衍生物(PPD)的皮膚反應是檢測抗結核菌素免疫的金標準。許多人認為，它可以檢測已有的BCG特異性免疫，并有改善BCG抗腫瘤反應的作用。

據(jù)報道，治療期間出現(xiàn)發(fā)燒的患者的腫瘤復發(fā)率顯著降低。因此推測，治療的副作用可以預測反應。EORTC結果分析也表明，有明顯副作用的患者的反應率提高。

3.免疫細胞反應

衡量BCG誘導產生的免疫效果的另一種方法是量化免疫細胞反應。BCG誘導的白細胞增多與改善BCG反應有關，也會增加不良事件。一些研究表明，與抗原呈遞相關的分子可能會增加腫瘤細胞或相關的免疫細胞。BCG治療后，主要組織相容性復合物I類的表達增加，意味著更長的無復發(fā)生存期，這與腫瘤細胞的表達水平密切相關。

專業(yè)的抗原呈遞細胞對BCG的抗腫瘤作用機制仍不清楚，如樹突狀細胞和巨噬細胞。不成熟的樹突狀細胞在BCG治療的患者尿液中更容易發(fā)現(xiàn)，但大量的腫瘤浸潤的成熟樹突細胞可以預測治療失敗。巨噬細胞因其雙重作用而變得復雜，Th1反應導致腫瘤細胞死亡，而Th2反應刺激腫瘤生長。

BCG反應涉及多層面，須考慮到腫瘤微環(huán)境的影響。只有當腫瘤微環(huán)境從Th2轉化為Th1時，BCG才有效，對已經極化為Th1的微環(huán)境沒有影響。

4.尿細胞因子

BCG相關免疫反應中，細胞因子負責下游效應細胞的招募，免疫微環(huán)境的分化和直接的腫瘤細胞毒性。研究表明，細胞因子的分析可以評估BCG誘導的細胞毒性反應的有效性。

多組報告指出，IL-2水平在BCG反應者收集的尿液中高于無應答者，IL-2水平在應答者中的高峰比IL-10高峰出現(xiàn)早。由此推測，當表現(xiàn)為Th1反應(IL-2高水平)時，在有限時間窗內可以從BCG治療中獲得正效益，而在誘導中表現(xiàn)為Th2反應的患者則不會。也有人提出，尿中IL-10高表達（Th2反應劇烈），預測治療失敗。

在BCG治療后，尿中高水平的IL-8和IL-18與癌癥特異性生存延長顯著相關。

目前沒有單一的細胞因子或生物標志物可以明確預測陽性或陰性反應。

5.宿主基因信號

還有一個預測方法是基于基因組的變異來分析應答情況，這些變異涉及到BCG誘導的炎癥通路中的關鍵基因。

目前有大量研究表明這種相關性。例如，IL-6的變異基因型與BCG復發(fā)的風險增加有關。類似的，一些細胞因子(IL17，IL-2，TNF-a)，趨化因子(MCP-1)和效應分子(TRAIL受體)的基因變異多態(tài)性，與BCG治療后的復發(fā)相關。

總的來說，基因型差異與BCG的表型反應之間的聯(lián)系需要進一步的驗證。

6.同期藥物的使用

使用某些藥物可能會影響B(tài)CG治療后的結果。目前已經研究了三種藥物，包括抗生素、他汀類藥物和抗凝血藥。這些確切機制需要進一步闡明。