前列腺癌患者近年來逐漸增多，在美國已成為最常見的泌尿系腫瘤，2016年美國預計新發(fā)前列腺癌約180890例，預計死亡26120例。在中國，前列腺癌發(fā)病率也逐年升高，有成為最常見泌尿系腫瘤的趨勢。

　　前列腺癌具有明顯的嗜骨性轉移特征，超過85%的前列腺癌患者死亡時伴有骨轉移。前列腺癌伴有骨轉移嚴重影響患者生活質量且目前尚無理想的治療方法。前列腺癌骨轉移的發(fā)生機制尚不清楚，一般認為是多環(huán)節(jié)、多因素的復雜過程，有學者認為椎旁靜脈叢回流、骨/骨髓微環(huán)境、前列腺癌干細胞、骨重建平衡的調控等因素在前列腺癌骨轉移中發(fā)揮著重要作用。以往認為轉移性前列腺癌因腫瘤細胞已進入全身循環(huán)，并轉移至特定器官，其治療原則是全身治療如內分泌治療或化療，而不是局部治療如原發(fā)腫瘤的切除。但是，越來越多的證據(jù)表明對于結直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌等，原發(fā)腫瘤的切除加上全身治療可以改善患者的總生存期。

　　高危前列腺癌和轉移性前列腺癌的治療觀點正在逐漸更新，對于高危前列腺癌，以前的治療相對保守，多采用放療聯(lián)合內分泌治療，主要是因為根治性前列腺切除術(prostatectomy，RP)對這類患者的治愈率不高但并發(fā)癥發(fā)生率較高。但近期研究結果表明，對局部進展和晚期或淋巴結陽性的前列腺癌患者行RP仍可獲益。前列腺癌骨轉移行減瘤性根治性前列腺切除術(cytoreductiveprostatectomy，CRP)的觀點仍然存在爭議，爭議的焦點主要在于：①已有骨轉移的前列腺癌，局部減瘤手術是否還有意義；②手術指征的放寬是否會導致過度治療；③如何在手術前判斷哪些患者會受益。目前國內外指南認為骨轉移性前列腺癌患者預期壽命短，不建議行根治性手術。但近年來隨著手術技術的進步和術后輔助治療的進展，骨轉移性前列腺癌患者的治療發(fā)生了改變，已不再是單一的內分泌治療聯(lián)合磷酸鹽類治療，以往認為少量骨轉移的前列腺癌已不再是手術的絕對禁忌證。最新的觀點認為，CRP對于少量骨轉移患者是可行的，并可延長患者的總生存期(overallsurvival，OS)和無疾病進展生存期(progression－freesurvival，PFS)，同時手術并發(fā)癥并未增加。因此，本文就上述有爭議的問題，對CRP在前列腺癌骨轉移患者治療中的進展作一綜述。

　　一、行CRP的理論依據(jù)

　　雖然目前有多項研究結果支持CRP可以提高患者的生存率，改善后續(xù)全身系統(tǒng)治療如內分泌治療或化療的敏感性，但對其確切的機制卻知之甚少。目前認為可能與以下因素有關。

　　1．基于"種子"和"土壤"學說：

　　CRP最明顯的優(yōu)勢是可降低機體對腫瘤的負荷，減少原發(fā)性腫瘤細胞脫落和轉移，即減少了前列腺癌的"種子"向骨骼"土壤"的播種，同時也切除了未來可能轉移的腫瘤庫，從而延長了腫瘤患者的生存時間。

　　2．循環(huán)腫瘤細胞理論：

　　前列腺癌通常血行轉移至骨骼，血液中的腫瘤細胞通常稱為循環(huán)腫瘤細胞，它被認為是原發(fā)腫瘤與轉移灶之間的媒介，原發(fā)腫瘤產(chǎn)生的蛋白酶維持循環(huán)腫瘤細胞的活性，研究結果表明切除原發(fā)腫瘤，血漿中的蛋白酶活性減低，這些蛋白酶僅在轉移性前列腺癌患者中可被觀察到。

　　3．前列腺內外雄激素差異學說：

　　腫瘤可能持續(xù)性產(chǎn)生雄激素，另外，內分泌治療使腫瘤雄激素活性被抑制但其敏感性增加，使得前列腺癌細胞更容易在低水平雄激素環(huán)境中生存，一旦切除原發(fā)腫瘤，這種效應便可減輕并改善預后。

　　4．前列腺癌干細胞學說：

　　前列腺癌組織可能存在腫瘤干細胞，有研究認為去勢抵抗性前列腺癌(castrate－resistantprostatecancer，CRPC)的機制之一是激素非依賴的前列腺癌細胞來源于腫瘤干細胞，一旦行CRP切除這些腫瘤干細胞，后續(xù)內分泌治療藥物可以直接作用于骨轉移的前列腺癌細胞，這些癌細胞早期可能均為激素依賴型，這樣內分泌治療可以發(fā)揮最大效用，從而增加CRP的效果，延長患者生存期。

　　二、前列腺癌骨轉移行CRP的必要性

　　隨著分子及臨床影像技術的發(fā)展，使得前列腺癌的微小轉移病灶得以被早期發(fā)現(xiàn)，這種介于無轉移的早期腫瘤及廣泛轉移的晚期腫瘤之間的臨界狀態(tài)被定義為寡轉移：是腫瘤轉移過程中的一種中間狀態(tài)，它是局限原發(fā)灶及廣泛轉移灶之間生物侵襲性較溫和的階段，轉移瘤數(shù)目有限且具有特異性的轉移器官，一般認為是腫瘤轉移灶數(shù)目<5個的特殊時期。基于以上觀點，對于處于寡轉移狀態(tài)的腫瘤患者，局部手術治療是有效的。例如，在結直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌等，通過最大化的減瘤性手術，減少腫瘤的負荷，可以增加轉移瘤對全身化療的反應，從而改善患者的總生存期。轉移性前列腺癌的研究數(shù)據(jù)也表明，原發(fā)腫瘤的最大化切除可以延長患者的PFS、OS和疾病特異性生存期(disease－specificsurvival，DSS)。

　　三、前列腺癌骨轉移的手術方式

　　1．減瘤性TURP：

　　Qin等首次報道了行減瘤性TURP治療轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatichormonesensitiveprostatecancer，mHSPC)的腫瘤學結果，研究納入了146例mHSPC患者，所有患者最初均行去勢＋抗雄(CAB)治療方案，其中39例因膀胱出口梗阻(BOO)行減瘤性TURP，余107例僅行CAB治療，中位隨訪時間為15個月，TURP組的中位PSA值更低(0.15ng/ml與0.82ng/ml，P＝0.015)，到達PSA最低值(定義為0.46ng/ml)的時間更長(平均11.2個月與6.4個月，P<0.001)，TURP組中66%的患者PSA<0.46ng/ml，非TURP組為44%。非TURP組進展為CRPC的比例為52%，TURP組僅為33%(P＝0.007)。與非TURP組相比，TURP組具有更長的PFS，雖然DSS和OS差異無統(tǒng)計學意義，但TURP組具有更長的DSS和OS。結果表明，減瘤性TURP能使mHSPC患者獲得更長的PFS，但仍需要更多樣本進行前瞻性研究來驗證。目前，減瘤性TURP的手術適應證有限，僅適用于治療晚期前列腺癌患者伴BOO或頑固性血尿，雖然該術式不能根治前列腺癌，但能有效解除下尿路梗阻，提高患者生活質量。

　　2、CRP：

　　腫瘤的產(chǎn)生往往導致在一個原發(fā)腫瘤中存在多個競爭性亞克隆，這一過程在腫瘤轉移形成中最為明顯。Gudem等[通過全基因組測序等方法解釋前列腺癌轉移與擴散的規(guī)律，他們發(fā)現(xiàn)同一患者不同器官位點的轉移灶起源于多個不同克隆，有的呈線性轉移，即原發(fā)腫瘤－轉移灶播種；有的呈分支轉移，即轉移灶－轉移灶播種。基于以上觀點，轉移性前列腺癌患者行原發(fā)腫瘤切除有助于減少腫瘤負荷，并減少線性轉移的發(fā)生。

　　Culp等研究了8185例轉移性前列腺癌患者，其中RP組245例(3%)，非手術或放療(nosurgeryorradiationtherapy，NSR)組7811例(95%)，RP組的5年OS和DSS(67.4%與75.8%)明顯高于NSR組(22.5%與48.7%)(P<0.001)。RP與疾病相關病死率(cause－specificmortality，CSM)降低明顯相關(P<0.01)，與Engel等的研究結論相近。RP組增加CSM的因素包括T4期、年齡>70歲、盆腔淋巴結陽性(P<0.05)。慕尼黑腫瘤中心報道了相似的結果，1538例新診斷為轉移性前列腺癌患者，其中1464例(95%)未行RP，74例(5%)行RP，RP組的5年OS為55%，非RP組僅為21%(P<0.01)，RP可以增加轉移性前列腺癌患者的OS。

　　Heidenreich等研究少量骨轉移(骨掃描檢查結果≤3個熱點)的前列腺癌患者行CRP的可行性，23例患者行CRP，對照組38例患者行ADT治療，兩組患者的基線水平相似，兩組的中位隨訪時間分別為34.5個月和47.0個月，CRP組PFS高于對照組(38.6個月與26.5個月，P＝0.032)，CRP組腫瘤特異性生存率高于對照組(95.6%與84.2%，P＝0.043)，兩組OS相似(20%與29%)。隨著手術技巧及經(jīng)驗的不斷積累，與對照組相比，CRP組并未增加手術并發(fā)癥，反而推遲了患者進展為CRPC的時間。

　　四、如何篩選患者進行CRP

　　轉移性前列腺癌行CRP能否獲益主要取決于兩個主要因素：①原發(fā)腫瘤的特點，如原發(fā)腫瘤的體積、類型、數(shù)量、異質性等均可能影響腫瘤學結果，Sweeney等的研究將790例轉移性前列腺癌患者隨機分為ADT聯(lián)合6周期多西他賽治療組和不聯(lián)合組，初始終點為OS，聯(lián)合組中位OS為57.6個月，不聯(lián)合組為44.0個月(HR＝0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.0001)，原發(fā)腫瘤體積大組與對照組分別為49.2個月與32.2個月(HR＝0.60，95%CI0.45～0.81，P<0.0006)，說明原發(fā)腫瘤體積大的患者行RP前應聯(lián)合應用新輔助化療，可能獲益更大。關于原發(fā)腫瘤的類型、數(shù)目、異質性等，需要更多分層研究進行篩選。②轉移灶的數(shù)量，目前尚沒有明確的研究結果證實CRP可以讓具有多少轉移灶的患者受益，目前的研究結果多支持CRP可使少量骨轉移即寡轉移性前列腺癌患者獲益。Fossati等分析了SEER數(shù)據(jù)庫中8197例患者的資料，根據(jù)治療類型分為兩類：原發(fā)腫瘤的局部治療與非局部治療(內分泌治療或觀察)，結果顯示年齡、PSA、Gleason評分、TNM分期均是腫瘤特異性病死率的預測因素，當預測的腫瘤特異性病死率<40%時，原發(fā)腫瘤的局部治療可以提高腫瘤特異性生存率。目前，去勢及抗雄治療是前列腺癌骨轉移的主要治療方式，隨著手術經(jīng)驗的積累，我們認為少量骨轉移的前列腺癌患者，如果影像學評估認為原發(fā)腫瘤具有切除的可行性，建議盡量最大限度地行CRP，術后輔助內分泌治療，這樣能達到最好的治療效果。對于行CRP的最佳時機，有學者認為應在新輔助內分泌治療后行CRP，原因是新輔助內分泌治療會縮小腫瘤體積，有利于腫瘤切除及降低手術并發(fā)癥；新輔助內分泌治療可以了解患者是否對內分泌治療敏感，從而知道哪些患者可以從CRP中獲益。

　　五、CRP的禁忌證和并發(fā)癥

　　CRP的目的在于減少腫瘤的負荷、提高患者生活質量，但不能達到根治的目的。因此，在選擇病例時需要進行嚴格的篩選。目前CRP研究的焦點在于少量寡轉移的前列腺癌患者，因此，對于骨轉移病灶>5處、盆腔局部固定無法切除、身體狀態(tài)無法耐受手術或預期壽命不長的患者，均為CRP的禁忌證。臨床上哪些患者可行CRP必須結合患者的利與弊行個體化治療，我們認為CRP應與RP一樣，盆腔局部應盡量予以根治性切除，在不增加并發(fā)癥的同時，盡量減少切緣陽性率，這樣術后輔助內分泌治療效果最佳。理論上講，行CRP的患者可能腫瘤局部分期偏晚，直腸穿孔、切緣陽性等手術并發(fā)癥可能增加，但目前文獻報道的CRP的并發(fā)癥并不高于RP，可能原因是目前篩選行CRP的患者雖有骨轉移，但盆腔仍然是局部進展性疾病，而隨著局部進展期或淋巴結陽性疾病手術技巧的提高，降低了手術并發(fā)癥發(fā)生率。目前尚不清楚行CRP是否會促進殘余腫瘤的惡性生長及加速轉移。

　　目前，一些回顧性研究結果顯示CRP在部分少量骨轉移患者中得到令人鼓舞的結果，能使部分寡轉移的前列腺癌患者生存獲益，但CRP仍然停留在試驗性治療階段，一些大規(guī)模試驗正在進行，希望將來這些試驗結果能夠為泌尿外科醫(yī)生提供更多的治療方法，使CRP成為部分前列腺癌少量骨轉移患者新的治療方法。