癡呆癥患者每年呈現(xiàn)快速增長趨勢，已經(jīng)成為了一項重要的全球健康問題，由阿爾茲海默?。ˋD）造成的癡呆癥占所有報告病例的一半以上，是造成癡呆癥的主要因素。據(jù)統(tǒng)計，截止至2050年，全世界范圍內(nèi)預(yù)計會有1.5億人患阿爾茲海默病。每年關(guān)于AD的治療及研究費用超過1億美元，然而，目前阿爾茲海默病的主要治療方法還沒有確定，只能通過服用一些藥物來減輕臨床癥狀。阿爾茲海默病的特征性病理變化包括：大腦皮層及海馬區(qū)的β淀粉樣蛋白（Aβ）在胞外積累形成老年斑（senileplaques，SP）、腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）、神經(jīng)元突觸功能異常及椎體神經(jīng)細(xì)胞丟失。雖然該病的病理生理機(jī)制尚未充分闡明，但是這些病理蛋白在神經(jīng)功能障礙中發(fā)揮重要作用。隨著治療性疫苗用于生活方式相關(guān)疾病的研究深入，這些病理蛋白逐漸成為了阿爾茲海默病免疫治療的重要靶點。本文綜述了針對阿爾茲海默病相關(guān)病理蛋白的免疫治療最新進(jìn)展和未來的研究發(fā)展方向。

一、非常規(guī)疫苗與AD免疫治療

傳統(tǒng)疫苗通常是針對感染有機(jī)體表達(dá)的外來抗原，利用相同的基本過程，人們可以利用這種免疫反應(yīng)來對抗自我抗原，如癌細(xì)胞表達(dá)的抗原或者對抗完全合成的抗原，如尼古丁或可卡因，這就是“非常規(guī)疫苗”領(lǐng)域。因此，疫苗不再局限于感染性疾病的應(yīng)用，還有可能用于治療包括癌癥、過敏、哮喘、糖尿病、自身免疫、動脈粥樣硬化在內(nèi)的廣泛的慢性疾病和肥胖、藥物成癮和神經(jīng)退行性疾病等。這些疫苗的工作原理是刺激產(chǎn)生中和抗體（或刺激T細(xì)胞），來對抗相關(guān)的自我或非自我分子。

為了開發(fā)成功的AD免疫治療干預(yù)措施，首先需要鑒定作為AD發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因子，然后通過免疫療法靶向這些分子。二十多年來，通過淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，Aβ肽被認(rèn)為是AD發(fā)病和進(jìn)展的核心分子。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說表明，有毒形式的Aβ與神經(jīng)元死亡和突觸衰竭有關(guān)，并引發(fā)AD病理。Aβ來源于其前體物質(zhì)淀粉樣前體蛋白（APP）。APP是一種跨膜蛋白質(zhì)，在體內(nèi)各種組織中廣泛存在，在腦組織中的表達(dá)量最高。APP代謝產(chǎn)生的Aβ分子具有自發(fā)聚合能力，能夠在細(xì)胞外聚集成寡聚體、纖維和斑塊等淀粉樣沉積物，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損壞；還可以啟動tau蛋白過磷酸化，形成NFT。因此，激活針對Aβ的特異性免疫反應(yīng)來減少Aβ淀粉樣蛋白沉積，就有可能成為預(yù)防和治療AD的一種新措施。

二、阿爾茲海默病疫苗研究

1999年，Schenk等首次利用人的Aβ-42聯(lián)合弗氏佐劑皮下注射PDAPP轉(zhuǎn)基因小鼠（該轉(zhuǎn)基因小鼠含有人APP基因并可以過度表達(dá)，隨年齡增長出現(xiàn)類似AD的病理改變），小鼠產(chǎn)生了針對Aβ-42的抗體，老年小鼠類似AD病理癥狀明顯得到改善。基于以上研究結(jié)果，Elan公司采用Aβ1-42聯(lián)合QS21佐劑（AN-1792）開展了臨床試驗，但在IIa期臨床試驗中，有部分受試者（7%）出現(xiàn)了急性腦膜炎的現(xiàn)象，試驗因此終止。本次臨床試驗的失敗讓人們意識到，在研究AD主動免疫時，可以考慮去除T細(xì)胞表位，僅保留B細(xì)胞表位，讓疫苗能夠誘導(dǎo)有效的抗體反應(yīng)而避免Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)。

目前已經(jīng)進(jìn)行的AD疫苗臨床研究包括ABvzc40，CAD106，ACC-001，AD01，AD02，AD03，UB-311，V-950，LuAF20513，ACI-24。其中只有ABvac40是靶向Aβ40肽C端，而CAD106，ACC-001，AD01，AD02，AD03，UB-311，LuAF20513，ACI-24則靶向AβN端。其中CAD106，靶向前6個氨基酸，ACC-001靶向前7個氨基酸，AD01和AD02模擬前6個氨基酸，UG-311靶向前14個氨基酸，LuAF20513靶向前12個氨基酸，ACI-24靶向前15個氨基酸和一個四棕櫚?；模珹D03靶向N末端截短并焦谷氨酸化的Aβ。

三、阿爾茲海默病治療性單克隆抗體

與疫苗接種相比，被動免疫療法具有潛在的優(yōu)勢：控制劑量、控制抗體的詳細(xì)形式，以及能夠針對難以通過疫苗接種產(chǎn)生適當(dāng)免疫反應(yīng)的抗原決定簇的能力。被動免疫已經(jīng)被用于各種疾病，包括自身免疫疾病，癌癥和移植排斥等。

目前已經(jīng)有多種單克隆抗體正在進(jìn)行臨床試驗（表1），包括bapineuzumab，AAB-003，GSK933776，solanezumab，ponezumab，BAN2401，gantenerumab，aducanumab，LY3002813，crenezumab，SAR228810，和MEDI1814等。這些抗體分別靶向Aβ的不同表位，顯示出對Aβ單體、低聚物或纖維的不同親和力。這些單克隆抗體的臨床試驗結(jié)果中，均沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上顯示出顯著減緩認(rèn)知能力下降，失敗的原因可能包括：（1）抗體的劑量太低（2）抗體沒有到達(dá)Aβ（3）抗體沒有清除大腦中的Aβ（4）抗體沒有清除Aβ的特殊構(gòu)象（5）治療太晚導(dǎo)致患者的認(rèn)知能力已經(jīng)永久性下降（6）清除Aβ不能導(dǎo)致認(rèn)知能力改善。

四、阿爾茲海默病治療展望

阿爾茲海默病通常發(fā)生在生命的晚期，因為它發(fā)展緩慢，相較于一些快速發(fā)展的疾病，如癌癥、感染或兒童疾病等，阿爾茲海默病的變化相對細(xì)微，因此，開發(fā)一種治療方式在不影響正常通路的情況下，阻止這些細(xì)微的變化極具挑戰(zhàn)性。

然而，隨著研究者們對Aβ可能的自然功能的了解深入，及改進(jìn)被動免疫療法和AD疫苗設(shè)計，AD的治療潛力已經(jīng)增加。Aducanumab單抗早期試驗的成功，證明了疫苗或抗體靶向Aβ單體是不夠的，需要靶向Aβ的低聚物。

從長遠(yuǎn)來看，預(yù)防AD還是依賴于疫苗的接種。因此，開發(fā)預(yù)防或延遲AD發(fā)病的疫苗意義非凡。疫苗研究的目標(biāo)應(yīng)該是刺激一種模仿自然保護(hù)性免疫的免疫反應(yīng)，而在AD疫苗中唯一安全的選擇是使用單一的Th2佐劑。