相比于多次發(fā)作的患者，首發(fā)精神病患者（FEP）在某些方面有所不同，代表著精神分裂癥的一個獨特的階段。

本文就治療初發(fā)精神分裂癥患者時，抗精神病藥物的選擇、劑量以及治療持續(xù)時間進(jìn)行了探討。

精神病發(fā)病后未經(jīng)治療的時間越短，患者康復(fù)的幾率越大。然而，預(yù)防復(fù)發(fā)始終是臨床中的一大挑戰(zhàn)：超過80%的患者將在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，40%至50%會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的因素中，治療不依從即部分或完全停用抗精神病藥物是主要的危險因素，可導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)風(fēng)險升高5倍。

最佳的抗精神病藥物選擇、劑量和監(jiān)測在疾病管理中至關(guān)重要。相比于多次發(fā)作的患者，首發(fā)精神病患者（FEP）在某些方面有所不同，代表著精神分裂癥的一個獨特的階段。

KristenN.Gardner博士和HenryA.Nasrallah博士全面探討了FEP的藥物治療，重點闡述了抗精神病藥物的選擇、劑量以及治療持續(xù)時間。以下為內(nèi)容要點：

FEP的定義

FEP指患者首次出現(xiàn)精神分裂癥譜系障礙相關(guān)的精神病發(fā)作，并經(jīng)評估而獲得診斷及接受治療。這一階段是精神分裂癥譜系障礙軌跡的一部分。事實上，患者從健康狀態(tài)過渡至疾病的過程包括：（1）非精神病性異常，如抑郁或強迫癥；（2）不需要治療的輕微精神病性癥狀；（3）精神病性癥狀，需要初步的抗精神病藥治療；（4）正式的精神分裂癥類診斷，隨后為精神分裂癥，需要藥物治療以穩(wěn)定癥狀。

上述譜系有2個關(guān)鍵時期：前驅(qū)期和精神病未治療期（DUP）：

前驅(qū)期

指符合精神分裂癥譜系障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，病人出現(xiàn)早期非精神病性癥狀（如認(rèn)知及行為癥狀）的時期。存在上述癥狀的患者中，約三分之一于1年之內(nèi)轉(zhuǎn)化為精神病，而針對此階段的早期治療可改善治療轉(zhuǎn)歸。

DUP

從患者出現(xiàn)明顯的精神病性癥狀到啟動藥物治療之間的時間。研究一致顯示，DUP是精神分裂癥的臨床轉(zhuǎn)歸，包括陰性癥狀、生活質(zhì)量及執(zhí)行功能在內(nèi)的預(yù)測因素。

抗精神病藥的選擇

FEP治療目標(biāo)包括：盡可能縮短DUP；快速控制精神病性癥狀；實現(xiàn)多維度癥狀緩解；預(yù)防復(fù)發(fā)。

針對FEP患者，精神分裂癥管理指南提供了多樣化的推薦治療。大多數(shù)指南均推薦使用第二代抗精神病藥物（SGAs），并建議避免使用高效價及具有神經(jīng)毒性的FGAs（如氟哌啶醇及氟奮乃靜）及氯氮平、奧氮平（精神分裂癥患者轉(zhuǎn)歸研究團(tuán)隊，2009年）等，旨在將神經(jīng)及代謝副作用降至最低；眾所周知，F(xiàn)EP患者對上述副作用尤為敏感。NICE及蘇格蘭校際網(wǎng)絡(luò)指南并未就抗精神病藥的選擇給出推薦。

上述建議基于相關(guān)有效性數(shù)據(jù)、耐受性差異、FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥及上市后的少量數(shù)據(jù)。值得注意的是，目前缺乏有關(guān)新藥治療FEP安全有效的強有力證據(jù)（包括阿立哌唑、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平及魯拉西酮）。然而，參考其他抗精神病藥的研究結(jié)果，針對多次精神病發(fā)作患者，上述藥物的療效和耐受性可經(jīng)驗性地外推。

療效

FEP研究提示，患者對抗精神病藥治療的應(yīng)答率較高，為46%-96%不等。應(yīng)答主要表現(xiàn)為陽性癥狀的顯著減輕，因為一般而言，陰性和認(rèn)知癥狀對抗精神病藥應(yīng)答并不理想。一項研究顯示，只有29%的患者可同時達(dá)到陽性與陰性癥狀的緩解。陽性癥狀消失后，社交退縮、話語減少及回避等繼發(fā)陰性癥狀可有所改善，但原發(fā)陰性癥狀仍持續(xù)存在。

總的來說，關(guān)于哪一種或哪一類抗精神病藥比其他藥物更有效，目前尚缺乏證據(jù)。研究常使用全因治療中斷率作為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，用于評估療效，如CATIE研究。這一轉(zhuǎn)歸指標(biāo)綜合了患者偏好、耐受性及療效，提示相關(guān)治療手段在實際臨床而非控制嚴(yán)格的臨床試驗中的療效。近期的一項meta分析提示，針對病程早期的精神病患者，各種抗精神病藥的療效無顯著差異。

耐受性

鑒于抗精神病藥在首發(fā)精神分裂癥療效方面無顯著差異，藥物的選擇主要基于（1）藥物副作用；（2）基于患者的具體情況判斷哪些藥物應(yīng)避免使用。證據(jù)表明，首發(fā)精神病患者對抗精神病藥不良反應(yīng)特別敏感，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)副作用。FEP患者與多次發(fā)作患者的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相仿，但FEP患者往往更嚴(yán)重。

針對FGA的副作用，McEvoy等開展的研究顯示，對于初發(fā)精神分裂癥患者而言，引發(fā)神經(jīng)毒性的氟哌啶醇劑量閾值為2.1mg/d，這一劑量僅為多次發(fā)作患者（4.3mg/d）的一半。其他研究表明，一般而言，相比于FGAs，使用SGAs的患者發(fā)生EPS及聯(lián)用輔助藥物（如抗膽堿能及苯二氮？類藥物）的比例較低。需要注意的是，抗精神病藥的不良反應(yīng)越嚴(yán)重，治療中止率也越高。

心血管代謝副作用是首發(fā)精神分裂癥患者的關(guān)注要點，因為大多數(shù)患者的體重增加發(fā)生在治療最初3-4個月，并在一年內(nèi)持續(xù)存在。研究表明，與氟哌啶醇和齊拉西酮相比，奧氮平、喹硫平和利培酮導(dǎo)致臨床顯著體重增加的風(fēng)險更高，而奧氮平的風(fēng)險又是喹硫平和利培酮的兩倍。

與上述抗精神病藥相關(guān)的體重增加常伴隨空腹甘油三酯、血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白的變化，以及體重指數(shù)（BMI）的增長（如從正常到超重）。無論使用何種抗精神病藥物，基線時BMI較低的患者以及來自人口較少種族的患者可能出現(xiàn)更為迅猛的體重增加。

目前，人們對于高催乳素血癥的識別不足，可能導(dǎo)致早期的治療中止。首發(fā)精神分裂癥與多次發(fā)作患者的臨床轉(zhuǎn)歸相似：與奧氮平、喹硫平和低劑量氟哌啶醇相比，利培酮與高泌乳素血癥（如溢乳、男性乳房發(fā)育）相關(guān)。然而，至于患者在達(dá)到最大骨密度之前長期使用強效D2受體拮抗劑是否會升高骨質(zhì)脫鈣或病理性骨折的風(fēng)險，相關(guān)研究尚缺乏。

抗精神病藥的劑量

鑒于FEP患者對治療的高應(yīng)答率及抗精神病藥不良反應(yīng)的高度敏感，指南推薦，EFP抗精神病藥物的劑量應(yīng)低于多次發(fā)作患者的劑量，尤其是FGAs?；谠囼灁?shù)據(jù)，常規(guī)使用劑量包括：

氟哌啶醇≤5mg/d

奧氮平10mg/d

利培酮≤4-6mg/d

總體而言，劑量為2-3mg/d時，氟哌啶醇和利培酮的耐受性和療效良好。至于喹硫平，部分FEP患者可能需要用到500-600mg/d。

然而相關(guān)調(diào)查卻顯示，治療初發(fā)患者時，臨床實踐常使用不必要的高初始劑量，且目標(biāo)劑量變異很大。以奧氮平為例，治療FEP時所使用的劑量從常規(guī)劑量的50%，到治療慢性精神分裂癥所使用的劑量，再到超過FDA所批準(zhǔn)的最大劑量（在對抗煙草對CYP1A2的誘導(dǎo)效應(yīng)時，如此高的劑量或許是必需的）。

此外，阿立哌唑針對FEP的療效及耐受性研究的證據(jù)較弱（如個案報告、病例系列、開放標(biāo)簽研究）。這些實踐處方反映了人們在考慮耐受性的前提下試圖減少DUP及實現(xiàn)癥狀緩解的意圖。

藥物劑量應(yīng)基于癥狀的改善及耐受性。Kapur等報告稱，抗精神病藥的理想劑量并非固定值：給予FEP患者（N=20）氟哌啶醇1mg或2.5mg/d，D2受體占有率范圍為38%-87%，且呈明顯的劑量相關(guān)（1mg/d時平均為59%，2.5mg/d時平均為75%）。當(dāng)D2受體占有率分別超過65%和78%時，臨床應(yīng)答率及EPS風(fēng)險顯著升高。

何時可能看到癥狀改善？

Emsley等報道，F(xiàn)EP患者使用低劑量利培酮（平均劑量[MMD]=3.3mg/d）及氟哌啶醇（MMD=2.9mg/d）治療的應(yīng)答率為77.6%（n=522）。研究者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答時間變量均勻地分散在10周左右。近1/4（22.5%）的患者直到治療4周后才有應(yīng)答，11.2%直到8周后才有應(yīng)答。一項使用奧氮平（MMD=11.8mg/d）或利培酮（MMD=3.9mg/d）治療FEP患者（n=112）的研究中，8周及16周的累計應(yīng)答率分別為39.6%和65.1%。

盡管針對多次發(fā)作患者的證據(jù)顯示，早期藥物治療無應(yīng)答可預(yù)測日后治療的無應(yīng)答，但針對首發(fā)精神分裂癥患者的研究證據(jù)并不一致。Emsley和Gallego等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EP患者早期治療無應(yīng)答（1周或2周）并不能預(yù)測第4周及以后的無應(yīng)答。然而，其他研究則有了相反的發(fā)現(xiàn)：早期應(yīng)答可預(yù)測首發(fā)精神病患者未來治療的應(yīng)答情況，且具有良好的特異性和敏感性。

總體而言，首發(fā)精神分裂癥患者的治療應(yīng)答可能性較多。針對多次發(fā)作的患者，抗精神病藥治療嘗試通常歷時4-8周，而FEP患者則可能延長至8-16周。有研究表明，治療應(yīng)答不佳可能導(dǎo)致較差的藥物依從性，當(dāng)患者治療2周后無應(yīng)答或應(yīng)答微弱時，更換藥物是合理之選，但也因人而異。

持續(xù)治療多長時間？

鑒于小部分患者（10%-20%）在首次精神分裂癥發(fā)作后沒有復(fù)發(fā)，針對首發(fā)精神分裂癥持續(xù)治療的時間尚未形成共識。一般而言，治療指南及專家共識建議，在考慮停藥前應(yīng)至少持續(xù)治療1-2年。醫(yī)生應(yīng)與患者討論維持治療的獲益和風(fēng)險，并獲得知情同意。面對缺乏自知力的患者而無法獲得知情同意時，醫(yī)生可能必須單方面制定決策，如有必要，應(yīng)針對患者家人開展教育。

治療至少12個月后，抗精神病藥治療可以無限期地持續(xù)下去，這取決于患者的具體情況。至于哪些患者在首次發(fā)作后需要維持治療，目前尚無預(yù)測因素。陰性癥狀和認(rèn)知損害的消失提示患者可以逐漸降低抗精神病藥劑量。

預(yù)測治療情況

評估患者是否對治療應(yīng)答的臨床預(yù)測因素或相關(guān)生物標(biāo)志物的研究已初步開展，目前已確定的因素包括DUP較短、病前功能較差、停藥、信任的醫(yī)患關(guān)系及抗精神病藥相關(guān)不良反應(yīng)，分別可以預(yù)測治療應(yīng)答、無應(yīng)答、緩解、治療依從及不依從。

總結(jié)

首發(fā)精神分裂癥藥物治療的目標(biāo)為減少DUP，以及使用盡可能低的抗精神病藥物劑量達(dá)到陽性癥狀的完全緩解。藥物治療應(yīng)持續(xù)1到2年，與患者討論后可考慮延長持續(xù)時間；密切監(jiān)測不良反應(yīng)和藥物依從性，以預(yù)防復(fù)發(fā)。