關(guān)于老年癡呆，大家留言最多的兩個(gè)問(wèn)題：

一是什么時(shí)候才能研究出可以治療的藥物？

二為如何做才能離這個(gè)可怕的疾病遠(yuǎn)遠(yuǎn)的？

今天先淺談一下第一個(gè)問(wèn)題。

其實(shí)面對(duì)這兩個(gè)問(wèn)題的時(shí)候，我總是心情無(wú)比沉重。我的親人中，就有老年癡呆患者，而我只能在回去探望的時(shí)候看著她的病情越來(lái)越嚴(yán)重而無(wú)能為力。她的記憶力越來(lái)越差，甚至記不起自己孩子的名字，似乎全世界都在離她而去，最后連自己是誰(shuí)都記不起來(lái)。

藥物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀不樂(lè)觀

作為一線的科研工作者，到目前為止，我對(duì)這個(gè)疾病的治療是有些悲觀的。

就現(xiàn)有的醫(yī)療水平而言，阿爾茨海默病，是一種一旦確診就再也沒(méi)有轉(zhuǎn)圜余地的疾病，即使針對(duì)癥狀進(jìn)行藥物干預(yù)，接下來(lái)的病情也會(huì)一天比一天嚴(yán)重。

過(guò)去20多年，各大藥企巨頭（輝瑞、強(qiáng)生、默沙東、禮來(lái)等公司）針對(duì)AD患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊清除（生成、以及聚集）治療策略的抗AD藥物開(kāi)發(fā)，均以失敗告終。

禮來(lái)公司的研究實(shí)驗(yàn)室總裁Daniel博士曾經(jīng)在采訪中公開(kāi)表示，禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款名為Solanezumab的藥物，就花費(fèi)了大約90億美元（大約600-700億人民幣）的經(jīng)費(fèi)。

90億美元是個(gè)什么概念！這相當(dāng)于如今一個(gè)華大基因的市值估計(jì)。

2016年11月23日，禮來(lái)的Solanezumab宣告III期臨床失敗的時(shí)候，在當(dāng)時(shí)引起了不小的轟動(dòng)。

這個(gè)巨大的失敗其實(shí)不僅在一個(gè)臨床藥物，更大的震動(dòng)在于，禮來(lái)公司的開(kāi)發(fā)是基于清除由Aβ導(dǎo)致的老年斑這一主流理論，加之輝瑞強(qiáng)生和默沙東等之前基于同樣理論的臨床失敗，徹底動(dòng)搖了市場(chǎng)對(duì)于這一理論基礎(chǔ)的信念。

要知道，在過(guò)去二十多年的研究中，淀粉樣蛋白理論（Aβhypothesis）一直是公認(rèn)的AD病理機(jī)制和AD藥物研發(fā)的焦點(diǎn)。

而禮來(lái)基于此理論進(jìn)行其中一款新藥的研發(fā)成本，就可以砸下一個(gè)風(fēng)華正茂的上市公司，何其嚇人。

“Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說(shuō)”（amyloidcascadehypothesis）是1992年首先由Hardy和Higgins等科學(xué)家提出的概念，該理論認(rèn)為腦組織中Aβ的異常聚集和沉積，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞及突觸均可產(chǎn)生毒性，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致AD產(chǎn)生。

到底為什么無(wú)效？

既然Aβ斑塊是阿爾茨海默病的典型病理特征，那為什么減少腦內(nèi)的Aβ斑塊卻依然不能阻止患者認(rèn)知能力的下降？

普遍認(rèn)為治療無(wú)效的原因是這些清除β淀粉樣斑塊的治療進(jìn)行的為時(shí)太晚。

由于在AD早期，可溶性Aβ已經(jīng)開(kāi)始造成神經(jīng)毒性，而當(dāng)出現(xiàn)典型病理特征，如淀粉樣斑塊及神經(jīng)元死亡之后，再接種疫苗，已經(jīng)無(wú)法逆轉(zhuǎn)這種情況。

因此，雖然兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，抗體藥物solanezumab減少了輕度AD患者的認(rèn)知能力相關(guān)的損傷，但它們卻無(wú)法改善中度及重度AD患者的認(rèn)知。

這進(jìn)一步提示了早期干預(yù)的重要性。

其實(shí)，神經(jīng)組織發(fā)生AD病理變化到可見(jiàn)的臨床認(rèn)知障礙癥狀之間存在較長(zhǎng)的時(shí)間差，AD損傷可能在發(fā)病之前長(zhǎng)達(dá)10-20年的時(shí)間內(nèi)就開(kāi)始累積，一旦進(jìn)入發(fā)病期就失去了治療的最佳時(shí)間。

防病重于治??！

與其補(bǔ)救于已然，不如防止于未然。

可是，如何防？如果會(huì)得這個(gè)病，那么如何在出現(xiàn)癥狀之前就知道要進(jìn)行藥物干預(yù)？

這就需要找到早期診斷AD的手段！

由于AD的病理改變?cè)缬谂R床癥狀10至20年，那么假如在出現(xiàn)臨床癥狀前的10-20年就能及早發(fā)現(xiàn)和診斷，將對(duì)阿爾茨海默病的防治具有極其重要的臨床意義。

其實(shí)科學(xué)家們一直在努力尋找AD早期診斷的生物標(biāo)志物，包括神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表篩查、腦脊液（CSF）、血液、尿液、影像學(xué)檢查、電生理學(xué)標(biāo)志物等。

其中腦脊液和外周血的生物標(biāo)志物研究比重較大。

腦脊液的優(yōu)勢(shì)在于，通過(guò)腰穿獲取的腦脊液接近腦實(shí)質(zhì)，腦蛋白從腦細(xì)胞外空間分泌到腦脊液，能夠更好的反映腦內(nèi)的情況。

與腦脊液相比，外周血?jiǎng)t更容易獲得，且具有微創(chuàng)、易檢測(cè)、可重復(fù)性強(qiáng)等特征。

另外，為了更早的發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，研究可能需要從中年開(kāi)始跟蹤許多個(gè)體，從而記錄與認(rèn)知癥狀發(fā)生發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)志物變化的病理性大腦變化和時(shí)間關(guān)系。

無(wú)論如何，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于阿爾茨海默病的防治具有重要的臨床意義。我們期待科學(xué)研究能盡快發(fā)現(xiàn)AD最早期的生物標(biāo)志物，在AD患者還沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)候就能被診斷出來(lái)，盡早干預(yù)。

總結(jié)和分析目前對(duì)AD病理的研究，我們認(rèn)為Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)仍然是解釋AD病理生理學(xué)的最主要理論，并與其他機(jī)制（如Tau蛋白異常磷酸化）相偶聯(lián)，形成完備的AD病理進(jìn)程。

但是由于AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能僅僅針對(duì)Aβ斑塊清除（或者針對(duì)Tau磷酸化）的治療策略，將難以阻止毒性Aβ寡聚體等造成的神經(jīng)元損傷。

或許，對(duì)AD的有效治療方案應(yīng)該是多機(jī)制如神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)兼?zhèn)洌歪槍?duì)疾病的預(yù)防性藥物。該藥物可以在AD早期神經(jīng)元出現(xiàn)損傷的時(shí)候，通過(guò)改善能量代謝，抵抗氧化應(yīng)激和Aβ毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用，及時(shí)阻止AD的進(jìn)一步惡化。