據(jù)郁金泰介紹，阿爾茨海默病是一種以腦內(nèi)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）逐漸沉積形成老年斑和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。

阿爾茨海默病分為家族性和散發(fā)性。家族性阿爾茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相關(guān)基因突變引起；散發(fā)性阿爾茨海默病的病因至今仍不清楚，一般認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

郁金泰進(jìn)一步解釋道，目前有多種學(xué)說(shuō)，其中Aβ瀑布假說(shuō)仍然是主流學(xué)說(shuō)，但該學(xué)說(shuō)隨著近幾年來(lái)Aβ靶向治療III期藥物臨床試驗(yàn)的屢次失敗，越來(lái)越受到質(zhì)疑。

近期，有證據(jù)顯示微生物感染有可能在阿爾茨海默病的發(fā)病中也起到非常重要的始動(dòng)作用。而郁金泰團(tuán)隊(duì)的最新研究顯示，肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等可調(diào)控危險(xiǎn)因素也會(huì)增加阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而教育水平、良好睡眠、健康飲食、積極運(yùn)動(dòng)可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這為將來(lái)阿爾茨海默病的預(yù)防提供了可能。

穿越迷霧的曙光

實(shí)驗(yàn)鼠疫苗問(wèn)世

郁金泰說(shuō)，阿爾茨海默病與Aβ或Tau蛋白的聚集和沉積有關(guān)，因此，通過(guò)主動(dòng)（疫苗）和被動(dòng)（抗體）免疫抑制或清除Aβ或Tau的聚集和沉積一直是阿爾茨海默病預(yù)防和治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)方向。

針對(duì)Aβ，目前已有ACC-001、CAD106、Affitope、UB311和V930等多個(gè)疫苗正在進(jìn)行或完成了I、II或III期臨床試驗(yàn)。這些Aβ疫苗雖然在動(dòng)物模型上均顯示的較好的療效，但在已完成的臨床試驗(yàn)中均未體現(xiàn)對(duì)認(rèn)知能力改善的治療效果。

而據(jù)UNM官網(wǎng)10日?qǐng)?bào)道，該校研究人員將目光瞄準(zhǔn)了tau蛋白的聚集和沉積。tau蛋白是神經(jīng)元內(nèi)部的一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，但其可以纏結(jié)成長(zhǎng)長(zhǎng)的一團(tuán)，神經(jīng)元之間的通信能力，導(dǎo)致病患失憶、失語(yǔ)，就像身處記憶的迷霧中，看不見(jiàn)來(lái)時(shí)路。

既然找到了“敵人”，那如果可以精準(zhǔn)靶向這個(gè)蛋白，就有可能治好阿爾茨海默病。

UNM分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)系副教授基蘭·巴斯卡博士團(tuán)隊(duì)在此思路的指引下，使用病毒樣顆粒（VLPs）設(shè)計(jì)出一種新疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)疫苗被注射給實(shí)驗(yàn)鼠時(shí)，它們產(chǎn)生了抗體，從實(shí)驗(yàn)鼠的大腦中清除了tau蛋白，且這一反應(yīng)持續(xù)了數(shù)月。

研究人員用一系列迷宮實(shí)驗(yàn)對(duì)這些實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果表明，接種疫苗小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于未接種疫苗小鼠的表現(xiàn)；磁共振成像掃描顯示，接種疫苗的動(dòng)物腦萎縮較少，表明疫苗可以防止神經(jīng)元壞死。

研究負(fù)責(zé)人之一、博士候選人尼科爾·馬斐斯說(shuō)：“我們對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，因?yàn)樗鼈兯坪醣砻?，我們可以使用身體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)制造針對(duì)這些纏結(jié)的抗體，并且，這些抗體實(shí)際上可以結(jié)合并清除這些tau纏結(jié)。”

馬斐斯還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)鼠大腦皮質(zhì)（控制軀體運(yùn)動(dòng)的最高級(jí)中樞）和海馬（大腦中被認(rèn)為是感情和記憶中心的部分）中的纏結(jié)明顯減少。大腦皮質(zhì)和海馬都是大腦中對(duì)學(xué)習(xí)和記憶很重要的區(qū)域，也是阿爾茨海默病病患大腦被破壞的區(qū)域。

馬斐斯說(shuō)：“這些結(jié)果證實(shí)，使用疫苗干預(yù)靶向tau纏結(jié)可以修復(fù)記憶受損并防止神經(jīng)元死亡，這給了人類穿越記憶迷霧的曙光。”

無(wú)獨(dú)有偶，去年12月，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心也因在開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病疫苗方面取得的進(jìn)展而廣受矚目。該疫苗也通過(guò)產(chǎn)生阻止這種有害蛋白積累的抗體而表現(xiàn)出有希望的結(jié)果。研究人員也在實(shí)驗(yàn)中對(duì)猴子和兔子進(jìn)行了試驗(yàn)，他們希望很快能在人類身上進(jìn)行測(cè)試。

人類病患比動(dòng)物模型更復(fù)雜

“但在實(shí)驗(yàn)鼠身上取得一定療效并不意味著人類疫苗很快就會(huì)問(wèn)世。”郁金泰強(qiáng)調(diào)說(shuō)：“無(wú)論Aβ疫苗還是Tau疫苗，都存在一個(gè)普遍的問(wèn)題：在動(dòng)物模型上往往均可顯示較好的效果，但進(jìn)入到人體臨床試驗(yàn)后往往療效就不明顯了。這主要和阿爾茨海默病的復(fù)雜性相關(guān)，相關(guān)阿爾茨海默病動(dòng)物模型往往使用轉(zhuǎn)基因小鼠，遺傳背景單一，病理表現(xiàn)較單純，而真實(shí)世界中的阿爾茨海默病病患，無(wú)論發(fā)病機(jī)制還是病理表現(xiàn)都要比轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型復(fù)雜的多。”

據(jù)報(bào)道，UNM發(fā)表聲明稱，盡管巴斯卡團(tuán)隊(duì)也希望為人類開(kāi)發(fā)出阿爾茨海默病疫苗，但他們也承認(rèn)，這種疫苗距離問(wèn)世可能需要數(shù)十年，且可能需要耗費(fèi)巨資。

漫漫人生路，記憶是我們最大的財(cái)富，因此，最讓人絕望的，不是死亡，而是徹底的遺忘。人類阿爾茨海默病疫苗的問(wèn)世，或許能除掉人類大腦中這塊記憶的橡皮擦，讓每個(gè)人都能在豐富記憶的包圍下，走完自己的一生。

郁金泰也滿懷期待地說(shuō)：“疫苗是人類與疾病斗爭(zhēng)的一把利器，很多在人類歷史上曾嚴(yán)重危害人類健康的重大疾?。ㄈ缣旎ā⑿郝楸园Y等）都隨著疫苗的發(fā)現(xiàn)逐漸消失。目前阿爾茨海默病等慢性疾病已成為現(xiàn)階段危害人類社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的最大公共健康問(wèn)題。我們可以想象，隨著阿爾茨海默病其相關(guān)疫苗的成功問(wèn)世，不僅可以進(jìn)一步延長(zhǎng)人類的壽命，提高老年人的生活質(zhì)量，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和進(jìn)步亦有重要的現(xiàn)實(shí)意義。”