自閉癥患者往往生活在自己的世界里，不愿與別人交流。在這種異常復(fù)雜的精神疾病被發(fā)現(xiàn)至今的70多年間，科學(xué)家們從未放棄努力尋找根治它的良方。迄今的科學(xué)研究尚無(wú)法破解基因突變與自閉癥的相互關(guān)系，但已經(jīng)揭示神經(jīng)發(fā)育及突觸傳導(dǎo)異常很可能是導(dǎo)致自閉癥的重要因素。通過(guò)應(yīng)用最新的基因工程技術(shù)，中國(guó)科學(xué)家在國(guó)際上首次建立攜帶人類(lèi)自閉癥基因MeCP2突變的轉(zhuǎn)基因猴，為在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中模擬人類(lèi)自閉癥，探討發(fā)病原因并篩選改善和治療自閉癥的藥物開(kāi)啟了新的窗口。

值得一提的是，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)許多精神癥狀與基因關(guān)系密切，人類(lèi)在研究自閉癥的過(guò)程中也更深刻地認(rèn)識(shí)了自身。那些生活在自己世界的孩子并不奇怪，他們，不過(guò)是人作為一個(gè)整體在不同世界的顯現(xiàn)。

1940年代，美國(guó)醫(yī)生卡納（L.Kanner）發(fā)現(xiàn)一類(lèi)奇怪的孩子，他們仿佛只活在自己的世界中，不愿與別人交流。這些孩子往往有一些重復(fù)刻板的動(dòng)作，不太說(shuō)話(huà)或者語(yǔ)言模式古怪，缺乏溝通和語(yǔ)言交流。他給這種病起了一個(gè)名字：自閉癥（autism）。在距離自閉癥被發(fā)現(xiàn)后的半個(gè)多世紀(jì)中，醫(yī)生還發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童除了具有卡納醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典癥狀外，其中少數(shù)人具有超強(qiáng)的機(jī)械記憶力，或者在數(shù)學(xué)、音樂(lè)等方面有特殊才能。

近年來(lái)，隨著社會(huì)大眾對(duì)自閉癥的不斷關(guān)注，大量國(guó)內(nèi)外描寫(xiě)自閉癥的影視作品紛紛出現(xiàn)，讓人們對(duì)這種神秘的疾病充滿(mǎn)了好奇。自閉癥究竟是什么原因?qū)е碌模磕壳白蚤]癥的發(fā)病率究竟有多少？能否治愈？隨著醫(yī)學(xué)與科學(xué)的發(fā)展，臨床醫(yī)生與科學(xué)家緊密合作，已對(duì)自閉癥的起因與發(fā)展有了一些了解?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)許多精神癥狀與基因關(guān)系密切，人類(lèi)在研究自閉癥的過(guò)程中也更深刻地認(rèn)識(shí)了自身。

致病原因：先天遺傳還是后天因素？

最早研究自閉癥的時(shí)候，卡納醫(yī)生認(rèn)為這種病可能是父母對(duì)孩子的過(guò)分冷漠而導(dǎo)致的。這樣，完全由后天因素導(dǎo)致自閉癥的觀點(diǎn)流行了很長(zhǎng)時(shí)間。一直到研究者發(fā)現(xiàn)，如果一個(gè)孩子患有自閉癥，家庭中其他孩子也是自閉癥患者的概率大大上升，并且家族中出現(xiàn)自閉癥患者，家族內(nèi)其他成員罹患自閉癥的概率也大大上升。這些說(shuō)明自閉癥具有比較明確的家族遺傳模式，提示自閉癥與遺傳因素密切相關(guān)。

疫苗疑云與遺傳之謎

1998年，著名國(guó)際醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表了一篇報(bào)道，英國(guó)韋克菲爾德（A.Wakefield）醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，8位兒童在接種了麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗（MMR）后一個(gè)月內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)了自閉癥癥狀，因而懷疑MMR疫苗接種有可能導(dǎo)致自閉癥。這項(xiàng)研究掀起了一場(chǎng)軒然大波，無(wú)數(shù)家長(zhǎng)擔(dān)心孩子安全而不敢給孩子接種MMR疫苗。

在之后的十余年中，疫苗與自閉癥的關(guān)系始終撲朔迷離。2010年2月，因?yàn)榘l(fā)表的數(shù)據(jù)存在很大問(wèn)題，《柳葉刀》雜志宣布撤銷(xiāo)了這篇引起很大爭(zhēng)議的文章。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心在2011—2013年接著發(fā)布了一系列研究結(jié)果，通過(guò)大規(guī)模的數(shù)據(jù)分析及實(shí)驗(yàn)證明，8種用于小兒免疫接種的主要疫苗十分安全，不會(huì)導(dǎo)致自閉癥。

1998年的報(bào)道暗示接種疫苗可能導(dǎo)致發(fā)生自閉癥，盡管官方已出具權(quán)威報(bào)告，但民眾始終很難完全放心。讓我們回顧一下這些病例，現(xiàn)在已知自閉癥與遺傳因素密切相關(guān)，因此是否可能這8個(gè)自閉癥患兒本身的基因有易感性，而疫苗接種起到了引發(fā)作用？如果是這樣，那么疫苗接種引發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)與自閉癥的發(fā)展又是什么關(guān)系？與免疫反應(yīng)相關(guān)的基因突變是否可能與自閉癥有關(guān)？隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，這些未解之謎慢慢被揭開(kāi)。

首先，必須尋找導(dǎo)致自閉癥的罪魁禍?zhǔn)?mdash;—遺傳因素?？茖W(xué)家從20世紀(jì)最后十年開(kāi)始了尋找自閉癥易感基因的競(jìng)賽。有趣的是，遺傳性疾病與基因突變的關(guān)系也在對(duì)自閉癥的研究中得到重新認(rèn)識(shí)。

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，遺傳性疾病往往可以找到少數(shù)幾種明確的致病基因，比如鐮刀型貧血癥往往由編碼血紅蛋白的基因發(fā)生突變所致，各種癌癥也往往與癌基因的突變緊密相關(guān)。

當(dāng)研究者在收集成百上千例自閉癥患者及直系親屬的遺傳樣本后，運(yùn)用經(jīng)典的基因組關(guān)聯(lián)分析方法，卻極少能找到自閉癥患者中出現(xiàn)明確的致病基因，而且發(fā)現(xiàn)自閉癥患者中發(fā)生的遺傳突變往往因人而異，各人之間很少有共同的致病基因，基因組關(guān)聯(lián)分析法在尋找自閉癥致病基因的過(guò)程中陷入了困境。

恰恰在這個(gè)時(shí)刻，一場(chǎng)生物學(xué)革命的悄悄到來(lái)，給自閉癥致病基因的篩查帶來(lái)了希望。

人類(lèi)基因組計(jì)劃

人類(lèi)基因組終于在世界各國(guó)科學(xué)家共同努力下，在20世紀(jì)最后10年被成功破譯，組成人類(lèi)基因組的30億個(gè)堿基被測(cè)序完成，這個(gè)龐大的項(xiàng)目被稱(chēng)作人類(lèi)基因組計(jì)劃（HumanGenomeProject）。人類(lèi)終于可以對(duì)自己的遺傳信息有全面的認(rèn)識(shí)。當(dāng)初并沒(méi)有人預(yù)到，十幾年前需要天價(jià)才能完成的基因測(cè)序，由于測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，目前的價(jià)格已下降到令人咋舌的地步：在20世紀(jì)需要世界各國(guó)科學(xué)家花費(fèi)30億美元、耗時(shí)10年時(shí)間得到的人類(lèi)基因組全序列，在21世紀(jì)的今天，用最新的測(cè)序機(jī)器，可以在幾周之內(nèi)、以低于1萬(wàn)元人民幣的價(jià)格完成！

在基因組測(cè)序已經(jīng)變成檢測(cè)基因突變的日常手段的時(shí)候，該如何尋找自閉癥的致病基因呢？目前的基因組測(cè)序比較常用的方法包括獲取基因組全部信息的全基因組測(cè)序和獲取編碼蛋白外顯子組全部信息的全外顯子測(cè)序。由于測(cè)序準(zhǔn)確、價(jià)格便宜，全外顯子測(cè)序成為科學(xué)家尋找遺傳疾病致病基因普遍采用的一種方式。

在過(guò)去5年中，尤其是在2014年，一系列通過(guò)收集上千例自閉癥病例的研究，利用全外顯子測(cè)序等方式全面尋找了自閉癥可能的致病基因，找到的相關(guān)基因突變約100多個(gè)。這100多個(gè)基因的突變是如何導(dǎo)致自閉癥的？

神經(jīng)科學(xué)研究

既然遺傳學(xué)無(wú)法破解基因突變與自閉癥的相互關(guān)系，那么可否借助神經(jīng)科學(xué)的研究，來(lái)確定某種基因的突變究竟是否會(huì)導(dǎo)致自閉癥。

自閉癥是一種精神疾病，同屬于精神疾病范疇的還包括精神分裂癥、雙向情感障礙及抑郁癥等。精神疾病不同于神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默癥（又稱(chēng)老年癡呆癥）與帕金森癥等等，并沒(méi)有明顯的神經(jīng)元病變。面對(duì)精神疾病患者，往往需要核磁共振等腦成像工具來(lái)對(duì)大腦進(jìn)行無(wú)創(chuàng)傷的研究。而自閉癥患者往往是少年兒童，他們往往很難與人正常溝通，不易采集高質(zhì)量的腦成像。因此世界各國(guó)對(duì)于自閉癥的腦成像研究一直進(jìn)展緩慢。

對(duì)神經(jīng)生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，首先要解決的問(wèn)題是，究竟這些在自閉癥病人中發(fā)生突變的基因?qū)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.hbyuguan.com/yyzd/shenjinxitong/' target='_blank'>神經(jīng)系統(tǒng)有哪些重要的功能？科學(xué)家在對(duì)自閉癥的遺傳分析中發(fā)現(xiàn)，許多突觸蛋白的編碼基因發(fā)生了突變。突觸是大腦的基本組成單元，是神經(jīng)細(xì)胞之間進(jìn)行通訊的基本單位。突觸中有許多蛋白質(zhì)有重要功能，突觸本身具有可塑性，即對(duì)突觸進(jìn)行一系列的刺激后，突觸會(huì)更容易被激活或更容易被抑制。這種可塑性很可能是大腦進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶和情緒反應(yīng)等認(rèn)知功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

找到了與神經(jīng)細(xì)胞突觸傳導(dǎo)功能關(guān)系密切的基因后，需要探究其發(fā)生突變后所產(chǎn)生的結(jié)果。首先，在自閉癥患者中這些基因突變是否影響其編碼蛋白的正常功能。其次，運(yùn)用基因工程方法，在模式動(dòng)物（例如嚙齒類(lèi)或非人靈長(zhǎng)類(lèi)）中引入自閉癥相關(guān)的基因突變。在含有同樣基因突變的動(dòng)物模型中，觀察是否有可能出現(xiàn)類(lèi)似孤獨(dú)癥的癥狀。神經(jīng)科學(xué)研究者在過(guò)去10年中對(duì)這兩大問(wèn)題進(jìn)行了深入研究。

突觸蛋白與自閉癥

在自閉癥患者身上發(fā)現(xiàn)的一大類(lèi)基因突變都發(fā)生在一些在突觸中起粘聯(lián)功能的蛋白的編碼基因中，這類(lèi)突觸粘聯(lián)蛋白負(fù)責(zé)把突觸連接起來(lái)。這個(gè)家族蛋白中的neuroligin蛋白位于突觸的接收端，而neurexin蛋白位于突觸的信號(hào)發(fā)放端，它們相互作用使神經(jīng)細(xì)胞間得以進(jìn)行正常的信號(hào)傳遞。

neurexin蛋白和neuroligin蛋白于1992—1995年間被聚德霍夫（T.Südhof）教授用生物化學(xué)的方法純化出來(lái)。在自閉癥中的遺傳篩選分析大多都是如此，找到很多在自閉癥患者身上發(fā)生突變的基因都是以前被發(fā)現(xiàn)有重要功能的蛋白編碼基因。當(dāng)它們被發(fā)現(xiàn)在自閉癥患者中有突變的時(shí)候，研究者才意識(shí)到它們的重要性。

聚德霍夫在得知neuroligin-neurexin家族蛋白的編碼基因在自閉癥患者中發(fā)生突變后，立即進(jìn)行了大量研究工作，其中最著名的研究即是2007年將在自閉癥患者中找到的一個(gè)基因突變neuoroligin3R451C移植到小鼠中，將小鼠的同源基因neuroligin3也在同樣位點(diǎn)做了基因突變，這個(gè)攜帶有與人類(lèi)自閉癥相同突變的小鼠居然表現(xiàn)出與人類(lèi)自閉癥患者非常相似的表型，表現(xiàn)出重復(fù)刻板的行為和不愿意與同伴小鼠進(jìn)行交往等行為。

深入的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶neuroligin3R451C突變的小鼠大腦中，抑制性突觸比正常小鼠的多，功能更強(qiáng)。這項(xiàng)研究首次成功地在小鼠中顯示了人類(lèi)自閉癥的表型，也提示可以用基因工程的方法，在動(dòng)物模型中模擬人類(lèi)自閉癥，探討發(fā)病原因，并篩選改善和治療自閉癥的藥物。

基因的過(guò)猶不及

在自閉癥的遺傳學(xué)研究中，除導(dǎo)致突觸蛋白結(jié)構(gòu)變化的編碼基因突變外，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)有另外一類(lèi)的基因突變，表現(xiàn)為一段染色體區(qū)域的倍增或缺失，即拷貝數(shù)變異（copynumbervariations）?？截悢?shù)變異也是在完成了人類(lèi)基因組測(cè)序之后才被發(fā)現(xiàn)的。染色體區(qū)段的缺失往往導(dǎo)致基因的丟失，而染色體區(qū)段的倍增則會(huì)導(dǎo)致基因過(guò)多。原來(lái)除了基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)喪失功能，居然某些基因過(guò)多也會(huì)導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的破壞。

2009年醫(yī)生和科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在一些嚴(yán)重自閉癥癥患者中，一個(gè)甲基化DNA結(jié)合蛋白MeCP2（methylCpG-bindingprotein2）的編碼基因出現(xiàn)拷貝數(shù)的倍增。MeCP2是一個(gè)甲基化DNA結(jié)合蛋白，具有調(diào)控基因表達(dá)的重要功能。

1999年佐格比（H.Zoghbi）教授發(fā)現(xiàn)一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育性疾病——瑞特綜合征（Rettsyndrome）也與MeCP2基因突變密切相關(guān)，95%的瑞特綜合征患者攜帶的MeCP2基因發(fā)生缺失功能的突變。瑞特綜合征患者因?yàn)橛胁糠峙c自閉癥患者類(lèi)似的表型，早期也被歸為自閉癥譜系障礙的一種（autismspectrumdisorders）。因此這些證據(jù)表明，基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與功能密切相關(guān)，如果失調(diào)可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育性疾病，例如自閉癥等。

經(jīng)過(guò)數(shù)年的深入研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)MeCP2蛋白質(zhì)確實(shí)對(duì)神經(jīng)元的突觸功能有重要影響。接下來(lái)，研究者陸續(xù)制作了多種MeCP2基因敲除與轉(zhuǎn)基因的小鼠模型，來(lái)觀察如果小鼠攜帶有過(guò)多的MeCP2蛋白，是否能表現(xiàn)出類(lèi)似自閉癥的表型。

2006年佐格比研究組將人MeCP2基因轉(zhuǎn)入小鼠后，驚奇地發(fā)現(xiàn)攜帶人類(lèi)MeCP2基因的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出焦慮水平上升和社會(huì)交往行為缺陷等類(lèi)自閉癥表型。這個(gè)小鼠模型極大地推動(dòng)了自閉癥的研究。人們可以研究過(guò)多的MeCP2蛋白究竟如何影響大腦發(fā)育，更重要的是，這個(gè)模型是否能告訴我們含有自閉癥基因突變的哺乳類(lèi)大腦在發(fā)生社交障礙的時(shí)候，大腦里究竟發(fā)生了什么。

免疫導(dǎo)致的自閉癥動(dòng)物模型

2007年帕特森（P.Patterson）教授研究組發(fā)現(xiàn)，用給懷孕母鼠注射白介素6（IL6）的方法可以誘導(dǎo)子代小鼠出現(xiàn)明顯的類(lèi)自閉癥與精神分裂癥表型，這種方法被稱(chēng)為母源免疫激活（maternalimmuneactivation，MIA）。研究者發(fā)現(xiàn)，在MIA誘導(dǎo)的類(lèi)自閉癥小鼠模型中出現(xiàn)了代謝系統(tǒng)紊亂，而改善代謝紊亂的藥物居然可顯著改善MIA小鼠模型的自閉癥表型。

這些研究結(jié)果令人振奮，但是同時(shí)必須認(rèn)識(shí)到，自閉癥的起因多種多樣，用MIA方法誘導(dǎo)的模型是否能夠完全模擬人類(lèi)自閉癥還需深入研究。例如需要將MIA模型與其他自閉癥基因突變小鼠進(jìn)行仔細(xì)比較，并研究在MIA模型中出現(xiàn)的代謝異常等現(xiàn)象是否在其他自閉癥小鼠模型中也會(huì)出現(xiàn)。

該項(xiàng)研究不禁讓我們回想起當(dāng)年的小兒疫苗疑云，難道免疫系統(tǒng)的異常與因神經(jīng)系統(tǒng)功能異常而產(chǎn)生的自閉癥有相關(guān)性嗎？我們必須認(rèn)真看待這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用近年來(lái)被逐漸關(guān)注。還不能定論免疫系統(tǒng)的缺損與異常是否一定會(huì)導(dǎo)致自閉癥，但是對(duì)于這個(gè)前沿領(lǐng)域的深入研究必然讓我們對(duì)機(jī)體中兩大系統(tǒng)如何相互作用的機(jī)理有更深刻的了解。

更接近人類(lèi)的自閉癥動(dòng)物模型

雖然在小鼠中引入與人類(lèi)自閉癥相關(guān)的突變，進(jìn)而研究自閉癥基因突變?nèi)绾斡绊懘竽X發(fā)育已經(jīng)有很多重要發(fā)現(xiàn)，但是，人們始終疑惑的是，像自閉癥這種復(fù)雜的精神疾病，能否用嚙齒類(lèi)來(lái)準(zhǔn)確模擬呢？能否確定小鼠的類(lèi)自閉癥狀是否與人類(lèi)的自閉癥足夠相像呢？

更重要的是，人類(lèi)的大腦溝回很多，整體大腦的體積與復(fù)雜程度，是嚙齒類(lèi)動(dòng)物的大腦完全無(wú)法比擬的。目前在小鼠中嘗試成功的一些神經(jīng)疾病藥物結(jié)果，在人類(lèi)病患身上的臨床試驗(yàn)很少獲得成功。因此，是否可以用進(jìn)化上與人類(lèi)盡可能相近的生物來(lái)構(gòu)建自閉癥動(dòng)物模型還是一個(gè)問(wèn)題。

從2013年開(kāi)始興起的基因工程技術(shù)為直接操作與人類(lèi)親緣最近的動(dòng)物——非人靈長(zhǎng)類(lèi)（猴類(lèi)）提供了巨大便利。2014年，中國(guó)科學(xué)家陸續(xù)報(bào)道了一系列利用非人靈長(zhǎng)類(lèi)制作疾病動(dòng)物模型的工作，包括瑞特綜合征與帕金森癥等。2016年1月，中國(guó)科學(xué)家報(bào)道首次將自閉癥相關(guān)的MeCP2基因成功轉(zhuǎn)入猴子基因組，并在攜帶MeCP2基因的猴子上觀察到了數(shù)種與人類(lèi)自閉癥病人非常相似的表現(xiàn)，因此得到了自閉癥的非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型。

有了這些攜帶人類(lèi)疾病基因的靈長(zhǎng)類(lèi)模型，就有可能在更接近人類(lèi)的動(dòng)物系統(tǒng)中研究這些基因突變?cè)鯓痈淖冹`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物大腦，進(jìn)而獲得更接近人類(lèi)的藥物篩選系統(tǒng)。

自閉癥研究的未來(lái)

自閉癥是一種異常復(fù)雜的精神疾病，對(duì)醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)研究提出了巨大挑戰(zhàn)。自閉癥研究讓我們認(rèn)識(shí)到，人類(lèi)的復(fù)雜社交行為有可能是通過(guò)精妙的神經(jīng)環(huán)路來(lái)調(diào)控的。因此對(duì)自閉癥的科學(xué)研究，將為深入認(rèn)識(shí)人類(lèi)社交行為的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)提供重要線(xiàn)索。

得益于DNA測(cè)序技術(shù)的飛速進(jìn)步，未來(lái)對(duì)自閉癥的遺傳分析可以更加深入和全面，可以揭示以前無(wú)法找到的基因突變與染色體結(jié)構(gòu)變異。在對(duì)疾病基因的神經(jīng)生物學(xué)研究方面，科學(xué)家也將積累更多的數(shù)據(jù)，有助于對(duì)某些基因突變是否與疾病相關(guān)的判斷。筆者相信神經(jīng)科學(xué)在自閉癥動(dòng)物模型中的研究，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，定會(huì)幫助我們找到基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致自閉癥的機(jī)理和有效的干預(yù)方法。