精神分裂癥患者的認(rèn)知功能

2018-06-12 來(lái)源：醫(yī)脈通精神科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種利用磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響大腦皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢患吧窠?jīng)元可塑性的生物刺激技術(shù)，有報(bào)道對(duì)分裂癥患者認(rèn)知功能有改善作用。

認(rèn)知功能指人對(duì)客觀(guān)事物的認(rèn)識(shí)過(guò)程中對(duì)感覺(jué)輸入信息的獲取、編碼、操作、提取和使用的過(guò)程，一般包括認(rèn)識(shí)、理解、處理事物的能力，以及情緒認(rèn)知、歸因方式、心理理論等組成的社會(huì)認(rèn)知能力。急性、慢性的腦損傷，慢性全身性疾病、精神及心理異常及社會(huì)人文因素等各種原因均可能對(duì)認(rèn)知功能造成不同程度損害。

認(rèn)知功能損害是精神分裂癥除陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀以外的第三個(gè)臨床癥狀維度，已被學(xué)界公認(rèn)為涉及多個(gè)認(rèn)知維度，在陽(yáng)性癥狀緩解后往往仍持續(xù)存在，嚴(yán)重延誤患者的病情康復(fù)和社會(huì)功能恢復(fù)。

盡管目前精神分裂癥認(rèn)知損害機(jī)制未完全明了，考慮到其發(fā)病機(jī)制的甘氨酸能假說(shuō)以及DA-5HT不平衡假說(shuō)，且認(rèn)知功能的神經(jīng)生化基礎(chǔ)包括多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，精神分裂癥認(rèn)知功能損害的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)和干預(yù)研究受到越多越多的重視，本文簡(jiǎn)述如下。

一、認(rèn)知功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

DA主要有5種受體亞型，分別為D1R、D2R、D3R、D4R、D5R[1]。其中D1R和D5R分布較廣泛，主要分布在海馬和皮層，與工作記憶、靈活性、決策、有目的行為以及學(xué)習(xí)等均有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：

D1R能夠同時(shí)調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的水平，導(dǎo)致D1R介導(dǎo)的DA對(duì)認(rèn)知功能的影響為倒U形。

D2R主要分布于中腦邊緣系統(tǒng)，D2R功能紊亂可使精神分裂癥患者表現(xiàn)出選擇注意及工作記憶的損害。

D3R主要分布在紋狀體，在前額葉幾乎不存在，D3R可能是通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放和調(diào)節(jié)谷氨酸受體起到調(diào)節(jié)認(rèn)知的作用。目前研究認(rèn)為，D3R過(guò)度增加不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損害，適度的激活甚至能改善認(rèn)知功能。

5-HT的各個(gè)亞受體，尤其是5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT7，可通過(guò)調(diào)節(jié)各個(gè)錐體神經(jīng)元及中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)DA、乙酰膽堿、谷氨酸以及GABA的釋放，從而調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[2]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT2C受體及5-HT7受體拮抗劑均可改善實(shí)驗(yàn)鼠的學(xué)習(xí)能力，而5-HT2A拮抗劑則正好相反。尤其是在海馬以及杏仁核有廣泛分布5-HT7受體，對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶等有重要調(diào)節(jié)作用，目前被認(rèn)為是改善認(rèn)知功能的一個(gè)新靶點(diǎn)。

此外，前額葉GABA功能的低下也是精神分裂癥患者認(rèn)知損害的重要原因之一。GABA能中間神經(jīng)遞質(zhì)在前額葉也有廣泛分布，它們主要參與到前額葉神經(jīng)元的Gamma振蕩活動(dòng)中，對(duì)其干預(yù)也有助于改善認(rèn)知功能。

二、認(rèn)知功能損害的干預(yù)研究

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種利用磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響大腦皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢患吧窠?jīng)元可塑性的生物刺激技術(shù)，有報(bào)道對(duì)分裂癥患者認(rèn)知功能有改善作用。盡管Dougall的薈萃分析[3]為陰性報(bào)告，但Guse等的rTMS薈萃分析表明，采用高頻治療（10Hz、15Hz、20Hz）刺激精神分裂癥患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)2~3周，受試者的認(rèn)知功能有所改善。

雖然有多中心RCT研究報(bào)道156名具有顯著陰性癥狀的精神分裂癥患者接受為期3周的10HzrTMS刺激治療，未發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能明顯改善，但也有學(xué)者比較了不同頻率刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)20Hz刺激而非10Hz對(duì)視覺(jué)空間記憶總分有明顯改善，提示刺激頻率選擇對(duì)患者認(rèn)知功能改善的重要意義。

藥物方面，對(duì)于精神分裂癥患者，迄今尚未發(fā)現(xiàn)作用明確、效應(yīng)值高的認(rèn)知功能改善藥物。有報(bào)道稱(chēng)，奧氮平能提高動(dòng)物腦BDNF水平[4]，理論上有望改善認(rèn)知功能，但也有為期6周的研究認(rèn)為奧氮平或利培酮治療對(duì)血清BDNF水平無(wú)顯著影響[5]。

如前文討論，D3和5-HT7對(duì)認(rèn)知功能的改善效應(yīng)受到了越來(lái)越多的關(guān)注，而部分新型非典型抗精神病藥則展現(xiàn)出了一定的潛力。例如有報(bào)道稱(chēng)，布南色林可通過(guò)相關(guān)受體特別是D3受體的拮抗，帶來(lái)認(rèn)知改善效應(yīng)；其D3受體拮抗還能增加皮質(zhì)DA和乙酰膽堿釋放，進(jìn)一步改善大鼠的NOR缺陷。此外，該藥還可激動(dòng)多巴胺D1-蛋白激酶A-NMDA受體通路，增強(qiáng)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域DA能神經(jīng)傳遞，改善認(rèn)知缺陷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]發(fā)現(xiàn)，對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)的執(zhí)行功能缺陷的狨猴使用布南色林，可以逆轉(zhuǎn)執(zhí)行功能的進(jìn)一步損害；同時(shí)，布南色林對(duì)5-HT1A受體的間接作用可改變神經(jīng)遞質(zhì)和代謝產(chǎn)物的釋放，改善記憶功能[7]。

另外，也有試驗(yàn)表明魯拉西酮可通過(guò)部分激動(dòng)5-HT1A受體和拮抗5-HT7受體，重建NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)，改善苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)的大鼠NOR缺陷[8]，還可改善MK-801誘導(dǎo)所致的精神分裂癥大鼠的學(xué)習(xí)、記憶缺陷等癥狀[9]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了魯拉西酮的認(rèn)知功能改善作用：301名門(mén)診分裂癥和分裂情感性障礙患者隨機(jī)接受魯拉西酮120mg/d和齊拉西酮160mg/d治療，采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)和精神分裂癥認(rèn)知功能評(píng)估考察認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在急性期治療結(jié)束后（第21天）還是隨訪(fǎng)（第9個(gè)月）中，魯拉西酮組患者的認(rèn)知功能均較基線(xiàn)期顯著改善[10]。

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各型精神分裂癥。本品不僅對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效，對(duì)陰性癥狀也有一定效果。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀如抑郁、焦慮及認(rèn)知缺陷癥狀。

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奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。

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治療精神疾患，尤其是伴有陽(yáng)性癥狀（例如：譫妄，幻覺(jué)，認(rèn)知障礙）和/或陰性癥狀（例如：反應(yīng)遲緩，情感淡漠及社會(huì)能力退縮）的急性或慢性精神分裂癥，也包括以陰性癥狀為主的精神病患。

精神分裂癥。

1．對(duì)幻覺(jué)妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動(dòng)等癥狀有較好的療效。用于精神分裂癥或其他精神病性障礙。因鎮(zhèn)靜作用較弱，對(duì)血壓的影響較小。適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。 2．止嘔，各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。

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用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如：幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如：反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。

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1.用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ)）。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2.可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評(píng)價(jià)過(guò)高、睡眠要求減

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治療精神分裂癥，躁狂發(fā)作，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

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用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。

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用于各型精神分裂癥，更適用于病情緩解者的維持治療。

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