不僅僅是防腐劑：苯甲酸鈉或有助于治療難治性精神分裂癥

2018-05-29 來(lái)源：醫(yī)脈通精神科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：氯氮平是難治性精神分裂癥藥物治療的最后一道防線。然而，即便使用氯氮平，甚至在氯氮平的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物，仍有一部分患者持續(xù)存在嚴(yán)重的精神病性癥狀，即「氯氮平難治性精神分裂癥」。

作為一種常用的食品防腐劑，苯甲酸鈉理論上可通過(guò)抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）減少D-氨基酸的降解，進(jìn)而增強(qiáng)NMDA受體功能。

本項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，在氯氮平的基礎(chǔ)上聯(lián)用苯甲酸鈉可顯著改善難治性精神分裂癥患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量，且安全性良好。

氯氮平是難治性精神分裂癥藥物治療的最后一道防線。然而，即便使用氯氮平，甚至在氯氮平的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物，仍有一部分患者持續(xù)存在嚴(yán)重的精神病性癥狀，即「氯氮平難治性精神分裂癥」。

針對(duì)此類患者，研究者將目光投向了谷氨酸能通路。一般認(rèn)為，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所調(diào)節(jié)的谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)在精神分裂癥的病理生理學(xué)中扮演著重要角色。研究顯示，目前現(xiàn)有的NMDA增強(qiáng)劑，如甘氨酸、D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、肌氨酸等有助于改善精神分裂癥患者的總體精神病理學(xué)癥狀，且安全性良好。然而迄今為止，谷氨酸能調(diào)節(jié)劑尚未在難治性精神分裂癥患者中得到驗(yàn)證。

目前，抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）成為一種激活NMDA受體的新手段。該酶負(fù)責(zé)降解D-絲氨酸及D-丙氨酸，而抑制該酶可升高D-氨基酸的水平，有助于NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)，并引發(fā)一系列下游效應(yīng)。相比于直接使用D-絲氨酸（具有腎毒性），此通路可能相對(duì)安全。苯甲酸鈉正是一種DAAO抑制劑，除了通過(guò)抑制DAAO增強(qiáng)NMDA外，苯甲酸鈉還可抑制活性氧自由基，而氧化應(yīng)激可能也參與了精神分裂癥的病理進(jìn)程。既往研究顯示，在現(xiàn)有NMDA增強(qiáng)劑中，苯甲酸鈉改善精神分裂癥患者臨床癥狀的效應(yīng)值最高，1g/d的苯甲酸鈉可同時(shí)改善慢性精神分裂癥患者的臨床及認(rèn)知癥狀。

當(dāng)然，苯甲酸鈉最有名的身份仍是常用的食品防腐劑。盡管坊間始終存在針對(duì)此類物質(zhì)安全性的擔(dān)憂，但長(zhǎng)期回顧性研究提示，該物質(zhì)安全性良好，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后的生物利用度也較高。

研究簡(jiǎn)介

為進(jìn)一步探討氯氮平聯(lián)合苯甲酸鈉針對(duì)氯氮平難治性精神分裂癥患者的療效及安全性，來(lái)自臺(tái)灣的一組研究者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。受試者來(lái)自臺(tái)灣地區(qū)四個(gè)主要的精神科治療中心，年齡18-65歲，使用氯氮平前至少使用過(guò)兩種抗精神病藥，目前氯氮平足量治療超過(guò)12周療效仍不滿意，基線PANSS量表總分≥70，20項(xiàng)陰性癥狀評(píng)估量表（SANA）總分≥40。

在氯氮平治療的基礎(chǔ)上，受試者以1:1:1的比例隨機(jī)分入苯甲酸鈉1g/d組、苯甲酸鈉2g/d組及安慰劑組，每天給藥兩次，治療6周。研究主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為PANSS總分、SANS總分、生活質(zhì)量量表（QOL）得分及功能大體評(píng)定量表（GAF）自基線的變化，次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)包括PANSS子量表、HAMD-17總分及認(rèn)知功能的變化。評(píng)估時(shí)間點(diǎn)為基線、2、4、6周。研究者同時(shí)關(guān)注了苯甲酸鈉治療的不良反應(yīng)情況。

該研究于2017年12月26日在線發(fā)表于BiologicalPsychiatry（影響因子11.412）。

研究結(jié)果

共60名受試者接受了隨機(jī)化分組；所有受試者均完成了至少一次隨訪評(píng)估，98.3%完成了為期6周的研究。三組的社會(huì)人口學(xué)特征、起病年齡、病程、首次入院年齡、入院次數(shù)、體重指數(shù)等無(wú)顯著差異，基線時(shí)PANSS總分、SANS-20總分、QOL及GAF得分同樣無(wú)顯著差異。經(jīng)過(guò)6周的治療：

療效

相比于安慰劑（1.7±2.8），苯甲酸鈉1g/d（5.8±7.5,Cohen'sd0.72）及2g/d組（5.0±6.5,Cohen'sd0.65）SANS得分改善更顯著。

相比于安慰劑，苯甲酸鈉2g/d還可顯著改善PANSS總分（6.9±4.7vs.3.6±3.2,Cohen'sd0.80）、PANSS陽(yáng)性癥狀子量表得分（Cohen'sd=0.86）及QOL（3.6±3.6vs.1.1±2.5,Cohen'sdof0.82）

其他主要及次要轉(zhuǎn)歸，包括GAF及認(rèn)知功能等，苯甲酸鈉與安慰劑均無(wú)顯著差異。

不良反應(yīng)

基線時(shí)，三組錐體外系癥狀均很輕且無(wú)顯著差異，這一趨勢(shì)在治療結(jié)束時(shí)得以保持。

基于UKU不良反應(yīng)評(píng)定量表，苯甲酸鈉2g/d組一名受試者第2周時(shí)稱難以集中注意力，安慰劑組一名受試者第2、4、6周時(shí)稱存在心悸。上述不良反應(yīng)均很輕微，無(wú)需專門治療。

三組受試者的血常規(guī)、血生化及心電圖均在正常范圍內(nèi)，治療結(jié)束時(shí)同樣如此。

另外，研究者測(cè)定了外周血中與DAAO通路相關(guān)的一系列指標(biāo)的水平。結(jié)果顯示，過(guò)氧化氫（一種抗氧化劑）的水平存在顯著組間差異，且與PANSS總分及PANSS陽(yáng)性癥狀子量表得分的改善相關(guān)。

結(jié)論

本項(xiàng)研究顯示，對(duì)于氯氮平難治性精神分裂癥患者而言，聯(lián)用苯甲酸鈉或有助于改善臨床癥狀及生活質(zhì)量，且安全性良好。需要注意的是，本項(xiàng)研究樣本量較?。╪=60），而效應(yīng)量達(dá)到0.65-0.86，其結(jié)果尚需謹(jǐn)慎解讀。然而，若上述發(fā)現(xiàn)能在日后更大規(guī)模的研究中得以復(fù)制，抑制DAAO有望為這一患者群體帶來(lái)新的希望。另外，在未來(lái)的研究中，測(cè)定外周血苯甲酸水平或有助于確定苯甲酸鈉的最佳劑量。

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