此前的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）顯示，對(duì)于精神病性癥狀完全緩解、已接受至少一年（平均21.9個(gè)月）抗精神病藥維持治療的首發(fā)精神分裂癥患者，相比于此時(shí)停藥，繼續(xù)維持治療1年仍可顯著降低1年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（41%vs.79%,p<0.0001）。

針對(duì)這些受試者進(jìn)行為期10年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，相比于停藥組，RCT維持治療組長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)顯著更低（p=0.012），包括持續(xù)存在精神病性癥狀、使用氯氮平治療及死于自殺，而RCT內(nèi)的復(fù)發(fā)率更低可部分解釋上述現(xiàn)象。

盡管維持治療組及停藥組均有80%的受試者在10年的隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)，但發(fā)生于病程第2-3年、終止維持治療后的復(fù)發(fā)對(duì)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的危害似乎更大，可能提示預(yù)防復(fù)發(fā)存在關(guān)鍵的時(shí)間窗。

從降低近期復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，首發(fā)精神分裂癥患者的抗精神病藥治療（急性期+鞏固維持期）或許應(yīng)持續(xù)至少3年，但需要醫(yī)患充分權(quán)衡利弊后共同決定。

經(jīng)過(guò)規(guī)范的急性期及鞏固維持期抗精神病藥治療，相當(dāng)一部分首發(fā)精神分裂癥患者可獲得癥狀的緩解。然而，接下來(lái)應(yīng)繼續(xù)原劑量維持治療、減量維持治療或是停藥，目前仍缺乏來(lái)自隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)：

一方面，觀察性研究顯示，抗精神病藥維持治療可能造成長(zhǎng)期副作用。因此在病情允許的情況下，盡可能縮短療程可能對(duì)患者有利。

另一方面，一些隨機(jī)對(duì)照研究顯示，過(guò)早減量或停藥可能升高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而復(fù)發(fā)或可降低患者日后對(duì)治療的應(yīng)答，升高治療難度。

2012年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)指南的綜述顯示，首發(fā)精神分裂癥癥狀緩解后，應(yīng)維持用藥至少12-24個(gè)月。針對(duì)2012年1月1日至2017年12月31日發(fā)布的指南進(jìn)行回顧，所納入的9項(xiàng)英文指南中，有5項(xiàng)就維持期治療時(shí)長(zhǎng)給出了建議，均為12-24個(gè)月。然而，24個(gè)月之后應(yīng)如何操作，所有指南均未給出明確建議。

研究簡(jiǎn)介

2010年發(fā)表于BMJ的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，來(lái)自香港的研究者納入了一組此前已接受至少一年（平均21.9個(gè)月，SD8.2）抗精神病藥維持治療、當(dāng)前陽(yáng)性癥狀已完全緩解的18-65歲首發(fā)精神?。ㄒ跃穹至寻Y為主）患者，使用氯氮平、抗精神病藥長(zhǎng)效針劑、心境穩(wěn)定劑（鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平）、依從性差（漏服藥物＞50%，錯(cuò)過(guò)復(fù)診＞50%，或既往有停藥史）者被排除在外。共178名受試者被隨機(jī)分入喹硫平維持治療組（400mg/d，n=89）及停藥組（n=89），隨訪一年。研究者分析及比較了這些受試者的復(fù)發(fā)情況。

Kaplan-Meier生存曲線顯示，隨訪期間停藥組的復(fù)發(fā)率高達(dá)79%（95%CI68-90），而維持治療為41%（29-53，p<0.0001），兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示，即便對(duì)于已使用抗精神病藥近兩年、當(dāng)前精神病性癥狀已緩解的患者，多使用一年抗精神病藥仍可在接下來(lái)的一年中帶來(lái)顯著的獲益。

研究結(jié)束后，這些受試者在真實(shí)世界中接受了必要的治療。若將隨訪期由1年擴(kuò)展至10年，兩組的臨床轉(zhuǎn)歸又有何差異？

2003年9月5日至2014年12月30日之間，同一組研究者對(duì)這些受試者進(jìn)行了隨訪，主要關(guān)注了兩組受試者長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良的比例；該復(fù)合指標(biāo)的定義為持續(xù)存在精神病性癥狀（如PANSS量表妄想得分≥3）、需氯氮平治療及死于自殺。研究者對(duì)RCT內(nèi)維持治療vs.停藥對(duì)患者長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸的影響進(jìn)行了比較，并分析了早期復(fù)發(fā)在其中所扮演的角色。

本項(xiàng)研究于2018年3月15日在線發(fā)表于《柳葉刀·精神病學(xué)》（LancetPsychiatry，影響因子11.588）。

研究結(jié)果

研究者針對(duì)最初178名受試者中的142人（80%）進(jìn)行了訪談及圖表回顧；對(duì)另外36人進(jìn)行了縱向圖表回顧，直接確定了其中8人的轉(zhuǎn)歸（死于自殺或使用氯氮平治療），并基于來(lái)自RCT的信息間接預(yù)測(cè)了其余28人的轉(zhuǎn)歸。

停藥組的89名受試者中，35人（39%）符合長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良的定義；維持治療組的89名受試者中，19人（21%）符合該定義。維持治療組受試者長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于停藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR1.84,95%CI1.15-2.96;p=0.012）。敏感性分析（如將分析對(duì)象限定為150名直接評(píng)估者）也得到了類似的結(jié)果。

事后分析顯示，相比于臨床轉(zhuǎn)歸較好的受試者，臨床轉(zhuǎn)歸不良者的總體癥狀評(píng)分更高（p<0.0001），隨訪期內(nèi)存在精神病的月份數(shù)量更多（p=0.0030），獨(dú)立生活的評(píng)分更低（p=0.034），SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表精神健康組分評(píng)分更低（p=0.0030）。

圖1復(fù)發(fā)參與介導(dǎo)了治療組別與長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性（ChristyLMHui,etal.2018）

鑒于原始RCT中停藥組受試者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于維持治療組，研究者進(jìn)行了另一項(xiàng)事后分析，探討了復(fù)發(fā)在兩組長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸差異中所扮演的角色。結(jié)果如圖1所示，RCT治療組別是復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測(cè)因子（β1.36[SE0.32];p<0.0001），而復(fù)發(fā)又是長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的顯著預(yù)測(cè)因子（β1.56,[SE0.38];p<0.0001）；在調(diào)整復(fù)發(fā)這一因素后，治療組別與長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性即失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.24）。

上述結(jié)果提示，停藥組之所以更容易出現(xiàn)長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良，部分可以由RCT內(nèi)的復(fù)發(fā)所解釋（Sobeltest,t=2.97[SE0.71];p=0.0030）。

自殺死亡是隨訪期內(nèi)出現(xiàn)的唯一一種嚴(yán)重不良反應(yīng)，6名死亡的受試者全部死于自殺，其中停藥組4人，維持治療組2人。自殺粗死亡率為3.6/1,000人·年，相比于年齡及性別匹配的香港人群的標(biāo)準(zhǔn)化死亡比為5.64（95%CI2.29-11.73;p<0.0001）。

對(duì)于直接評(píng)估的受試者而言，兩組運(yùn)動(dòng)障礙、代謝異常及其他主要副作用的發(fā)生率無(wú)顯著差異。

討論

簡(jiǎn)言之，即便首發(fā)精神病患者已用藥近2年，相比于此時(shí)停藥，繼續(xù)進(jìn)行1年的維持治療可顯著降低長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于國(guó)外精神分裂癥指南往往不包含單獨(dú)的鞏固期，首發(fā)精神分裂癥患者的抗精神病藥治療（急性期+鞏固維持期）或許應(yīng)持續(xù)至少3年：

事實(shí)上，首發(fā)精神病患者的臨床轉(zhuǎn)歸很早即出現(xiàn)了分化：

一些患者急性期內(nèi)未能治愈，仍在艱難摸索有效的治療手段；一些患者盡管癥狀緩解，但在數(shù)月的維持治療期內(nèi)復(fù)發(fā)。真實(shí)世界中，這些患者一般不建議停藥，而是長(zhǎng)期維持治療。

另一些患者相對(duì)幸運(yùn)，不僅癥狀得到緩解，而且能在相對(duì)較長(zhǎng)（如指南所推薦的1-2年）的維持治療期內(nèi)保持平穩(wěn)，如本項(xiàng)研究中的受試者。研究結(jié)果提示，在此基礎(chǔ)上多進(jìn)行一年的維持期治療或可帶來(lái)額外的長(zhǎng)期獲益。

研究另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)在于，早期復(fù)發(fā)參與介導(dǎo)了停藥與長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良的相關(guān)性——作為「雪上加霜」中的「霜」，復(fù)發(fā)本身或許就能改變精神病性障礙的病程。值得注意的是，無(wú)論是維持治療組還是干預(yù)組，兩組都有80%的受試者在10年的隨訪期內(nèi)有過(guò)至少一次復(fù)發(fā)。然而，發(fā)病后2-3年內(nèi)的復(fù)發(fā)對(duì)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸似乎尤其有害，提示復(fù)發(fā)的預(yù)防可能存在一個(gè)時(shí)間窗，強(qiáng)調(diào)這一時(shí)間窗的管理有望事半功倍，促使病程向好的方向發(fā)展。

本項(xiàng)研究的主要局限性在于外推性，包括一小部分受試者共病物質(zhì)濫用，有工作的受試者比例很高（70%左右）等。然而總體而言，對(duì)于已維持治療一段時(shí)間、目前有停藥意愿的患者而言，本項(xiàng)研究具有一定的指導(dǎo)意義：起始治療后至少用藥3年（入組前近2年，RCT期1年）可更有效地預(yù)防復(fù)發(fā)，降低長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險(xiǎn)。

從療效角度出發(fā)，延長(zhǎng)維持治療的獲益較為明確，但同時(shí)也伴隨著副作用風(fēng)險(xiǎn)的升高及經(jīng)濟(jì)成本的增加。是否額外進(jìn)行這一年的維持治療，醫(yī)生應(yīng)與患者權(quán)衡利弊，共同做出決定；若患者選擇停止治療，醫(yī)生應(yīng)尊重其選擇，并提供相關(guān)足夠的監(jiān)測(cè)及支持。