本項納入22項隨機雙盲對照研究的meta分析提示，相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑并不顯著升高精神分裂癥患者精神病性癥狀惡化的風(fēng)險，但患者因療效不佳而中止治療的風(fēng)險更高。

盡管上述發(fā)現(xiàn)并不直接支持「阿立哌唑可能惡化精神病性癥狀」的觀點，但醫(yī)生仍需密切監(jiān)測換用阿立哌唑期間的病情波動，尤其是從奧氮平換用阿立哌唑時。

薈萃分析顯示，阿立哌唑針對精神病性癥狀的療效并不劣于其他藥物；然而，大量個案報告指出，該藥可能導(dǎo)致精神病性癥狀的惡化。2012年8月，加拿大的一組研究者檢索到了22例個案，其中11名患者精神病性癥狀的惡化與阿立哌唑高度相關(guān)，8名患者在加用阿立哌唑后出現(xiàn)癥狀的惡化。

聯(lián)用阿立哌唑之所以導(dǎo)致部分患者的惡化，機制可能在于其多巴胺D2受體部分激動效應(yīng)；這一機制不同于當(dāng)前絕大部分抗精神病藥，該藥也因此被稱為「第2.5代抗精神病藥」。問題在于，該藥與D2受體的親和力很強；對于既往長期使用抗精神病藥治療的患者，D2受體長期被阻斷并發(fā)生上調(diào)，多巴胺能活性升高，對阿立哌唑的D2受體激動效應(yīng)較既往未用藥患者更敏感，癥狀惡化的風(fēng)險也更高。事實上，大部分相關(guān)個案報告為慢性精神分裂癥患者。

然而，聯(lián)用或換用阿立哌唑的情況在臨床中并不少見，并可能為一些患者帶來獲益。例如，大量證據(jù)顯示，聯(lián)用小劑量的阿立哌唑可改善其他抗精神病藥所導(dǎo)致的高催乳素血癥；盡管證據(jù)并不一致，但將原有抗精神病藥換為阿立哌唑有望降低患者的代謝風(fēng)險。為更好地權(quán)衡利弊，人們有必要就阿立哌唑是否導(dǎo)致癥狀惡化這一課題展開探討。

研究簡介

日前，同一組研究者試圖通過開展系統(tǒng)綜述及meta分析，探討阿立哌唑在換藥及聯(lián)合治療過程中導(dǎo)致精神病性癥狀惡化的風(fēng)險。研究者檢索了MEDLINE、Embase及Cochrane數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)研究，末次檢索為2016年9月9日，目標(biāo)為探討換用或聯(lián)用阿立哌唑針對精神分裂癥譜系障礙患者療效及安全性的隨機雙盲對照研究，重點評估了阿立哌唑是否升高受試者精神病性癥狀惡化、激越、焦慮，以及全因、療效不佳、不良事件相關(guān)停藥的風(fēng)險。

共有22項研究符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中13項為換用阿立哌唑的研究，另外9項為聯(lián)用阿立哌唑的研究，共5,769名患者，阿立哌唑劑量均≥10mg/d；所有換藥研究中，僅1項無藥企贊助。研究者同時基于研究時長、藥物洗脫期等因素進行了亞組分析，并評估了研究異質(zhì)性及證據(jù)質(zhì)量。

本項研究于3月6日發(fā)表于JClinPsychiatry。

五大發(fā)現(xiàn)

圖1換用阿立哌唑與精神病性癥狀惡化的風(fēng)險，右側(cè)提示風(fēng)險升高（TakeuchiH,etal.2018）

簡言之，本項研究有五項主要發(fā)現(xiàn)：

1.盡管所使用的具體表述不盡相同（如精神病加重、精神分裂癥惡化等），但全部22項研究均將精神病性癥狀惡化作為不良事件進行了報告，提示該現(xiàn)象的普遍性。

2.相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑并不顯著升高精神病性癥狀惡化的風(fēng)險（RR=1.17,95%CI=0.97-1.42,P=0.10），但置信區(qū)間的下限（0.97）已相當(dāng)接近1，如圖1。

3.相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑時因療效不佳而中止研究的風(fēng)險更高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.46,95%CI=1.10–1.93,P=0.009）。

4.亞組分析顯示，相比于換用其他第二代抗精神病藥或奧氮平，換用阿立哌唑時全因及因療效不佳而中止研究的風(fēng)險更高，同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義。

5.由于樣本量較小，難以就聯(lián)用阿立哌唑得到確切的結(jié)論。

討論

研究者認(rèn)為，針對長期接受抗精神病藥治療的慢性精神分裂癥患者這一特殊群體，換用或聯(lián)用阿立哌唑存在精神病性癥狀惡化的風(fēng)險。原因如前所述，即D2受體上調(diào)、多巴胺功能亢進相關(guān)的超敏性精神病。此外，本項研究還提示，換用阿立哌唑的療效可能確實不及換用其他二代藥物，尤其是奧氮平，這也與近期一項meta分析結(jié)果一致——阿立哌唑組患者由于各種原因（包括療效不佳）而過早停藥的比例顯著高于奧氮平。

另一個問題在于，精神病性癥狀惡化究竟應(yīng)歸為不良事件，還是療效不佳？這一問題似乎并無最佳答案。例如，對于換用阿立哌唑而言，很難確定癥狀惡化反映的是阿立哌唑的療效不及原藥，還是繼發(fā)于D2受體激動效應(yīng)的副作用。這一課題尚需進一步探討。

總體而言，本項納入22項隨機雙盲對照研究的meta分析提示，相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑似乎不顯著升高精神分裂癥患者精神病性癥狀惡化的風(fēng)險，但換用該藥的患者因療效不佳而中止研究的風(fēng)險顯著更高。盡管上述發(fā)現(xiàn)并不直接支持「阿立哌唑可能惡化精神病性癥狀」的觀點，但在臨床工作中，醫(yī)生仍需密切監(jiān)測換藥期間的病情波動，尤其是從奧氮平換用阿立哌唑時。