研究人員希望大規(guī)模遺傳研究可以幫助他們找到精神分裂癥的生物學機制。但10年過去了，遺傳研究并沒有給研究人員帶來什么實質性的幫助。

精神分裂癥的遺傳機制非常復雜，科學家很難根據(jù)某一個新發(fā)現(xiàn)的基因，找到治療精神分裂癥的新方法。接下來，科學家還需綜合考慮其他致病因素，比如兒童期創(chuàng)傷和產前因素等早期經歷?？茖W家認為，與精神分裂癥的致病基因相比，環(huán)境和社會因素帶來的患病風險可能更大。

2016年，當美國馬薩諸塞州的研究人員宣布，他們發(fā)現(xiàn)了一個精神分裂癥的高危基因時，媒體一片盛贊，給出了極高的評價。就連《經濟學人》雜志也一改保守的態(tài)度評論說，“遺傳研究為攻克疑難雜癥開啟了新的大門。”

從某種程度來說，這種大肆宣傳是可以理解的。綜觀精神分裂癥的研究史，仿佛就是由一系列失望組成的。精神分裂癥堪稱最神秘和最復雜的精神疾病之一，研究人員一直都沒有搞清楚它的發(fā)病機制。不過，精神分裂癥給社會造成的巨大經濟損失，卻十分清楚。

自從十多年前大規(guī)模遺傳研究出現(xiàn)，研究人員就重拾了希望和信心，他們認為新的研究方法，有助于揭開精神分裂癥的神秘面紗，促進新療法出現(xiàn)。破解精神分裂癥的奧秘和研發(fā)新療法是個非常緊迫的問題。因為，現(xiàn)有的抗精神病藥物僅抑制最明顯的癥狀，如妄想和幻覺，對于慢性癥狀如逃避社會和認知缺陷幾乎沒有任何作用，而且經常造成嚴重的副作用。

但到目前為止，遺傳研究并沒有給研究人員帶來什么實質性的幫助。海量關于精神分裂癥、抑郁癥、強迫癥和雙相情感障礙的基因研究得出的結論是：科學家很難根據(jù)某一個新發(fā)現(xiàn)的基因，找到治療上述疾病的新方法。2016年備受媒體追捧的那項研究也不例外。然而，即便如此，這項研究也是有意義的，它讓研究精神分裂的科學家更加意識到，要搞清楚精神分裂癥的來龍去脈，是一個巨大的挑戰(zhàn)。

C4基因

研究精神疾病的科學家有充分的理由認為，從遺傳的角度入手，或許可以突破當前停滯不前的精神分裂癥研究現(xiàn)況。

數(shù)十年來，對家系和雙生子的研究表明，精神分裂癥具有很強的遺傳風險，而精神分裂癥的穩(wěn)定發(fā)生率更是凸顯了這一風險。盡管世界各地的環(huán)境和社會經濟差異很大，但全世界的患病率均為約1%。

遺傳學家也知道，尋找精神分裂癥易感基因并不容易。那些致病風險很高的單個基因，在整體人群中可能非常罕見，因此僅與少部分精神分裂癥病例相關。而那些普通的致病基因所帶來的患病風險要小很多，因此檢測這類基因的難度也就相應地增大。找到它們需要進行大量的統(tǒng)計工作，這意味著需要處理大量樣本數(shù)據(jù)，比如來自數(shù)萬個病例和對照組受試者的數(shù)據(jù)。考慮到巨大的工作量，科學家在2007年發(fā)起了精神疾病基因組學聯(lián)合會（PGC），來研究與精神分裂癥及其他精神疾病相關的基因。目前，PGC擁有來自38個國家的800多名合作者，以及來自90多萬名受試者的樣本。

英國卡迪夫大學精神疾病遺傳學家、PGC精神分裂癥工作組負責人邁克爾·奧多諾萬（MichaelO'Donovan）指出，建立全球合作網絡，對于獲取“全基因組關聯(lián)研究”（genome-wideassociationstudy，GWAS）所需的“真正巨大的樣本量”至關重要。2014年7月，PGC精神分裂癥工作組發(fā)表了一項涉及約3.7萬個精神分裂癥病例和11.3萬名對照組受試者的GWAS研究，引起了巨大的反響。該研究確定了108個與精神分裂癥相關的基因，其中包括很多編碼大腦信號傳導系統(tǒng)的基因，而大腦信號傳導系統(tǒng)是目前的抗精神病藥物的主要作用靶標。這些相關性表明，研究人員可能走在了正確的道路上。

與精神分裂癥相關性最強的基因區(qū)域，主要編碼了一類被稱為主要組織相容性復合體（MHC）的蛋白質，這類蛋白質在識別外源分子，并向免疫系統(tǒng)發(fā)出預警方面，起著重要作用。美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所的遺傳學家史蒂文·麥卡羅爾（StevenMcCarroll）據(jù)此認為，MHC區(qū)域可能是下一個重要的研究對象。麥卡羅爾的團隊在深入研究后發(fā)現(xiàn)，MHC區(qū)域上一個名為C4的基因發(fā)生突變，可使受試者患上精神分裂癥的風險從約1％提高到1.27％。

雖然只是相對較小的增幅，但布羅德研究所的科學家在發(fā)表于《自然》（Nature）的論文中提出，這至少可以為部分精神分裂癥病例的成因提供生物學上的線索。關于C4基因的發(fā)現(xiàn)的重要性還不止于此。人們在C4基因上的差別，不僅包括DNA序列上的差異，還包括長度的差異以及在特定個體中拷貝數(shù)的不同。

對于一些科學家來說，這個發(fā)現(xiàn)證實了GWAS這種尋找疾病基因的新方法的有效性。北卡羅來納大學教堂山分校醫(yī)學院的精神疾病遺傳學家帕特里克·沙利文（PatrickSullivan）指出，GWAS已經引發(fā)了關于精神障礙的“驚人、積極和前所未有的知識大爆炸”。哥倫比亞大學基因組醫(yī)學研究所所長戴維·戈德斯坦（DavidGoldstein）雖然長期以來一直對GWAS的潛力持懷疑態(tài)度，但他評論說，“就C4研究而言，這些新發(fā)現(xiàn)指出了精神分裂癥可能的生物學途徑，意味著我們第一次從GWAS中得到了想要的結果”。

綜合性因素

然而另外一些學者，包括一些權威的遺傳學家，對GWAS的作用則并不樂觀。“GWAS對解析精神分裂癥的生物學機制沒有任何影響。”華盛頓大學的瑪麗-克萊爾·金（Mary-ClaireKing）宣稱，乳腺癌的主要致病基因BRCA1，就是她在1990年發(fā)現(xiàn)的。

用科學術語來說，大多數(shù)精神分裂癥病例都很可能是“多基因性的”，也就是說，數(shù)百甚或數(shù)千個基因都參與了精神分裂癥的發(fā)生。“GWAS表明，精神分裂癥在很大程度上，甚至根本就是多基因疾病，也許根本就找不到普遍性的遺傳機制。”弗吉尼亞大學的行為遺傳學家埃里克·特克海默（EricTurkheimer）如此評論。

的確，我們甚至可以說，GWAS最重要的貢獻之一，就是糾正了研究人員對精神疾病遺傳機制的簡單認識，C4研究的意義也是如此。迄今為止的新發(fā)現(xiàn)，推翻了將精神分裂癥歸因于一個甚至幾個基因發(fā)生突變的想法?？茖W家已認識到，目前發(fā)現(xiàn)的、與精神分裂癥有關的108個基因位點中的每一個，都只會帶來很小的風險。而由于拷貝數(shù)變異和其他罕見突變導致的少數(shù)具有高風險的基因，又僅是小部分精神分裂癥病例發(fā)生的原因。所以，想利用這些新發(fā)現(xiàn)，很快找到治療精神分裂癥的新方法，是不太可能的。對那些希望能找到精神疾病遺傳根源的神經科學家和精神科醫(yī)生來說，這也不是一個好消息。“如果只有一個單一的基因顯然會更好，”美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學醫(yī)學院的精神病學家肯尼斯·肯德勒（KennethKendler）說，“這樣我們所有的研究都已經在正確的范圍內了。”

認識到這些限制后，科學家開始懷疑，關于C4基因的研究對理解精神分裂癥或開發(fā)新療法究竟有多大作用？據(jù)麥卡羅爾說，研究涉及的近29000名精神分裂癥患者中，約27％存在最高風險的C4變異；而在36000名健康對照者中，也有約22%攜帶這種C4變異。

“即使關于C4的研究結論正確，也只是極小部分精神分裂癥病例的病因。”賓夕法尼亞州立大學演化遺傳學家肯尼斯·韋斯（KennethWeiss）說。“到底有沒有用還有待商榷。”麥卡羅爾等人也承認，這項研究并不能證明突觸修剪與精神分裂癥之間有直接關系。它的重要性似乎更多在于，或許可以幫助確定精神分裂癥可能涉及的生物學機制。

還有其他問題困擾著GWAS。為了獲取大量樣本，遺傳學家通常根據(jù)是否診斷來區(qū)分病例和對照組。但精神分裂癥的診斷標準非常寬泛。在美國，診斷標準是美國精神病學會頒布的《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》，而其他國家的精神科醫(yī)生則依據(jù)世界衛(wèi)生組織頒布的《國際疾病分類》來診斷。依據(jù)這兩本手冊設立的標準，患者可能有從妄想、幻覺到認知缺陷等明顯不同的癥狀，但都被診斷為精神分裂癥。

德國馬普實驗醫(yī)學研究所的神經科學家漢娜洛爾·埃倫賴希（HanneloreEhrenreich）將精神分裂癥描述為“一種綜合性診斷”，而不是一種界線明晰的疾病。埃倫賴希說，“我們關注的對象有著非常極端的感受，他們所患的疾病有很多癥狀，不能歸為一個單獨類別。”馬里蘭大學醫(yī)學院精神病專家、權威期刊《精神分裂癥通報》主編威廉·卡彭特（WilliamCarpenter）也承認，“精神分裂癥是一類疾病，而非一種疾病，找到它的相關基因非常不容易。”

雖然戈德斯坦認為，對C4基因的研究是理解精神分裂癥風險基因如何起效的“最佳案例”，但他仍然呼吁，對GWAS的結果持謹慎態(tài)度。“研究精神分裂癥遺傳機制的科學家把他們的結果解釋得太玄乎了。”

對于精神分裂癥基因的尋找，質疑聲最大的，是精神科醫(yī)生、病人權益保護者和曾經的病人。GWAS的目標是尋找新藥，減輕疾病癥狀。但患者通常對這個目標不以為然。“減輕癥狀并不是患者最需要的。”荷蘭馬斯特里赫特大學醫(yī)學中心精神科醫(yī)生吉姆·范奧斯（JimvanOs）說。相反，范奧斯指出，病人希望過上豐富多彩的生活，實現(xiàn)自己的社會價值，這并不是靠藥物就能實現(xiàn)的。

范奧斯和越來越多權益保護者認為，“精神分裂癥”一詞本身就有問題，因為它侮辱并忽視了病人人性化的一面，卻沒有描述出病人的癥結所在。英國國家健康服務中心住院部的臨床心理學家吉姆·吉基說：“知道某人被診斷為精神分裂癥，幾乎等于沒告訴我任何信息。”

無法確定的遺傳性

一些研究人員堅持認為，這項尋找精神分裂癥相關基因的研究誤入歧途，忽視了環(huán)境因素及個人、家庭的遭遇等后天因素，也會增加精神分裂癥的患病風險。“整個計劃存在嚴重缺陷。”英國利物浦大學的心理學家理查德·本泰爾（RichardBentall）評論說。在像本泰爾這樣的臨床醫(yī)生中，這種觀點特別普遍。他們希望能把錢花在一些有實效、非生物學的療法上，比如家庭治療、認知行為療法（CBT）等。

一些科學家還質疑家系和雙生子研究的理論基礎，即精神分裂癥有很高的“遺傳性”（heritability）。使用這個術語時，通常會假定遺傳因素起著重要作用，甚至許多科學家也會如此假定。然而，遺傳性的概念是復雜的，并不能直接度量一個特定的性狀（如精神分裂癥的疾病特癥）究竟有多高的遺傳幾率。

事實上，一些研究人員認為，與當前確認的大多數(shù)基因相比，環(huán)境和社會因素會帶來更大的患病風險。流行病學研究已表明，這些危險因素包括，居住在城市里、移民、生活貧困、情感創(chuàng)傷、性虐待等。

這些因素為什么會造成精神分裂癥患病風險上升，答案還不確定，研究人員推斷，可能是它們給患者造成了情緒壓力。例如，一個以色列研究團隊最近發(fā)現(xiàn)，在“猶太大屠殺”的幸存者中，精神分裂癥發(fā)病率較高。另一個研究團隊則發(fā)現(xiàn)，經歷過北愛爾蘭動亂的人，患病風險也增加了。

越來越多的證據(jù)表明，只有綜合考慮各種影響因素，研究才能取得進展。遺傳可能會使一些人更容易患精神障礙，但家庭或社會的影響，可能會促使易感個體跨越第一次精神疾病發(fā)作的閾值。關鍵是，要弄清遺傳和環(huán)境因素是如何相互作用，從而導致精神分裂癥發(fā)生的。

即使是頑固的“基因派”學者也承認，環(huán)境因素肯定起了一定作用。“攜帶基因并不意味著一定會發(fā)作。”麥卡羅爾也同意。他指出，當一對同卵雙生子中的一人被診斷患有精神分裂癥時，另一人只有約一半的概率會患病，這明確表明了非遺傳因素的重要性。

童年逆境是誘因？

在尋找精神分裂癥易感基因的道路上，科學家屢屢碰壁，不得不重新評估未來的研究方向。在理解精神分裂癥的生理機制和研發(fā)新藥上，遺傳學仍起著重要作用。但大多數(shù)研究人員和臨床醫(yī)生都認為，需要建立一種更開闊的研究思路，除了基因組方法，還需要吸納社會學、心理療法，甚至產前醫(yī)學等領域專家的意見。

過去幾年，心理學家、精神科醫(yī)生、流行病學家和社會工作者，對可能觸發(fā)精神分裂癥的環(huán)境和社會因素，已經有了越來越深入的認識。許多新研究正在關注“童年逆境”（childhoodadversity），這個綜合性術語包含了性虐待、身體或情感創(chuàng)傷、被忽視、被欺凌、失去單親或雙親等童年遭遇。

其中，范奧斯及同事在2012年發(fā)表于《精神分裂癥通報》上的一篇分析文章，是被引用得最多的一項研究。范奧斯在研究中發(fā)現(xiàn)，童年逆境的受害者出現(xiàn)精神癥狀的風險是普通人的3倍，遠大于GWAS迄今確定的任何基因帶來的風險。“為了防止精神分裂癥發(fā)生，我們需要更加關注環(huán)境。”挪威維斯特維肯醫(yī)院信托的神經科學家羅爾·福斯（RoarFosse）說，“我們需要給孩子更好的童年，避免極端事件發(fā)生在他們身上。”

在2014年發(fā)表于《柳葉刀》的一篇論文中，埃倫賴希和同事綜合考量了遺傳數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)，并有了新的發(fā)現(xiàn)。這個研究組對750名德國男性精神分裂癥患者進行了分析，非常難得的是，研究人員同時得到了病人的GWAS數(shù)據(jù)和詳細的環(huán)境、社會風險數(shù)據(jù)。研究人員分析了這些精神分裂癥患者的發(fā)病年齡——這是關系到患者長期預后的重要指標，因為發(fā)病年齡越早，最終結果也就越壞。結果發(fā)現(xiàn)，早期腦損傷、兒童期創(chuàng)傷、居住在城市、來自移民家庭，尤其是使用大麻等環(huán)境風險因素，與精神分裂癥的早發(fā)顯著相關。具有4個或更多環(huán)境風險因素的患者，比不具環(huán)境風險因素的患者，平均發(fā)病年齡早了近10年。相反，從GWAS數(shù)據(jù)計算出的所謂多基因遺傳風險評分，則對發(fā)病年齡無明顯影響。

埃倫賴希認為，上述結果并不表示基因是個不相干的因素。她指出，一種可能的解釋是，“不同個體的遺傳因素是如此不同，以至于每個人患病的原因也不相同。”此外，其他研究人員還在研究，來自家庭、學校的壓力，或接觸某些化學物質，是否會開啟和關閉精神分裂癥基因——這些屬于表觀遺傳學的研究范疇。

埃倫賴希等人希望，GWAS的研究人員盡可能將環(huán)境數(shù)據(jù)納入研究，以便他們能制作出統(tǒng)計模型，搞清楚基因和環(huán)境是如何相互影響，使人犯病。“在那些花費最大且技術最先進的遺傳學研究中，均忽略了環(huán)境因素的作用，實在太令人遺憾了。”加拿大達爾豪西大學（DalhousieUniversity）的精神病學家魯?shù)婪?middot;烏赫爾（RudolfUher）說。

不幸的是，將流行病學與遺傳學結合是一項頗有難度的任務。“收集環(huán)境數(shù)據(jù)成本巨大，如何界定這些環(huán)境變量也存在很大分歧。”奧多諾萬說。即便如此，歐盟還是在2010年資助了由奧多諾萬、范奧斯等人領導的針對這一任務的5年先導計劃，現(xiàn)在，研究人員已經開始分析生成的數(shù)據(jù)。

考慮環(huán)境因素，搜尋易感基因，是否就一定能找到治療疾病的新方法？大多數(shù)科學家認為，現(xiàn)在談論新藥或新干預手段還為時尚早。遺傳學“已經為理解精神分裂癥提供了首個生物學線索。”澳大利亞昆士蘭大學的遺傳學家彼得·維斯切（PeterVisscher）說。“現(xiàn)在說能否根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)找到新療法還為時尚早，不過這也不是沒有可能。”同在昆士蘭大學的精神病學研究者約翰·麥克格拉斯（JohnMcGrath）也表示同意。“這是一場硬仗，大腦很難破譯，”麥克格拉斯說，“但我們也沒必要陷入絕望。”

最近，多項臨床試驗表明，心理社會療法，尤其是CBT，有助于減輕精神分裂癥患者的癥狀和痛苦。雖然相關研究還有爭議，且迄今為止效果一般，但在歐洲和美國，這類療法的支持者越來越多。例如，在英國，CBT現(xiàn)在被政府衛(wèi)生部門推薦給所有首發(fā)精神病患者。“遺傳、藥理研究與心理社會研究之間經費分配不平衡的問題，需要得到解決。”紐約大學神經科學家布萊恩·科勒（BrianKoehler）說，他也在私人診所為精神分裂癥患者提供治療。