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抑郁癥的發(fā)病機(jī)制都未弄清,人類是怎么發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的?

2018-03-14 來(lái)源:大話精神  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:在抗抑郁藥發(fā)現(xiàn)之前,醫(yī)生通過鎮(zhèn)靜、麻醉、甚至阿片類止痛藥治療抑郁癥,之后又采用過胰島素昏迷法、睡眠療法等。

 上世紀(jì)中期,人類歷史上首次推出了抗抑郁藥物,一直到今天,這些藥物還在臨床上使用。但人類對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制還未完全弄清,那最初的抗抑郁藥是怎么發(fā)現(xiàn)的?

 
了解抗抑郁藥物的由來(lái),還要追溯到20世紀(jì)50年代左右,這期間也正是精神藥理學(xué)的黃金時(shí)代。人類歷史上首次推出了兩大抗抑郁藥物,Iproniazid「異煙酰異丙肼」,屬于單胺氧化酶抑制劑;Imipramine「丙咪嗪」,均屬于三環(huán)類抗抑郁藥物。
 
Iproniazid,最初并不是用來(lái)治療抑郁癥的,而是二戰(zhàn)中作為火箭燃料hydrazine(聯(lián)氨)的合成物,后來(lái)發(fā)現(xiàn)Iproniazid具有很好的抗結(jié)核效果。據(jù)說,因?yàn)樵撍幬锏陌l(fā)現(xiàn),當(dāng)年美國(guó)因感染結(jié)核而死亡的人數(shù)大大下降。同年,研究者對(duì)Iproniazid進(jìn)行臨床研究,發(fā)現(xiàn)該藥物能刺激人的中樞神經(jīng)系統(tǒng),可能會(huì)帶來(lái)副作用。因此,該藥物也被禁止繼續(xù)在臨床上使用。然而,一些善于觀察和思考的臨床醫(yī)生,注意到服用該藥物的病人,胃口變好、體重增加、睡眠質(zhì)量改善、變得更有活力、更愿意社交,有些病人甚至在醫(yī)院里住了一段時(shí)間后,感覺極好,要求離院回家。接下來(lái),好幾位醫(yī)生和科學(xué)家都對(duì)此進(jìn)行了研究,也發(fā)現(xiàn)了該藥物能改善結(jié)核病人的情緒。
 
但一直沒人提議將此藥物作為抗抑郁藥物使用。直到1957年,一位精神病專家NathanS.Kline,發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)抑郁癥患者效果很好。這位精神病專家在第二年的學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)布了此結(jié)果,并稱該藥物是Psychicenergizer「精神的充電器」。當(dāng)時(shí),還沒有十分有效的抗抑郁藥物,面對(duì)抑郁癥患者的急切需求,Iproniazid被一家結(jié)核藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)作為抗抑郁藥推入市場(chǎng)。同時(shí),研究者發(fā)現(xiàn)Iproniazid具有抑制單胺氧化酶的作用。氧化酶能氧化降解單胺類遞質(zhì),如血清素,去甲腎上腺激素,多巴胺等。而Iproniazid能阻止單胺氧化酶的作用。
 
當(dāng)時(shí)的研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的血清素(也稱5-HT,五羥色胺)水平往往較低,服用該藥物后,血清素水平增加。這和之后發(fā)現(xiàn)的三環(huán)類抗抑郁藥物一起,發(fā)展了抑郁癥的單胺類假說。單胺類假說認(rèn)為,抑郁癥是由于突觸間的單胺類遞質(zhì)水平太低引起的。從現(xiàn)在的研究看來(lái),單胺類假說并不能解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,基于血清素或去甲腎上腺素的抗抑郁藥物,并不是對(duì)所有病人有效。三環(huán)類抗抑郁藥物也幾乎在同時(shí)被推入市場(chǎng)。
 
1948年,兩位化學(xué)家利用Iminodibenzyl「亞氨基二芐」合成了42種衍生物,藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大部分衍生物都具有抗組胺效果,且沒有嚴(yán)重的毒副作用。當(dāng)時(shí)認(rèn)為抗組胺藥物具有鎮(zhèn)靜和催眠效果。因此這兩位化學(xué)家找了一些醫(yī)院,聯(lián)合病人進(jìn)行試驗(yàn),試圖發(fā)現(xiàn)催眠的藥物。
 
RolandKuhn負(fù)責(zé)一個(gè)命名為G22150的物質(zhì),首輪動(dòng)物和人體試驗(yàn)后,他沒有發(fā)現(xiàn)其催眠的效果,只發(fā)現(xiàn)對(duì)精神病人的情緒具有一定的積極作用,也就停止了對(duì)該藥物的試驗(yàn)。期間受其他實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)精神類藥物的啟發(fā),1953年,RolandKuhn向化學(xué)家索要了G22150,此物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)具有副作用,他最后得到了類似結(jié)構(gòu)的物質(zhì)G22355,也就是Imipramine。1956年,對(duì)imipramine的大型臨床研究開展起來(lái),卻沒有得到很好的效果。很多精神病人,特別是精神分裂患者服用此藥物后,很容易被激怒,使情況變得更糟。RolandKuhn注意到,其中三名抑郁癥患者服用藥物后,情況有所改善。第二年,他對(duì)40名抑郁癥病人進(jìn)行試驗(yàn),得到了非常好的結(jié)果。同年,此試驗(yàn)結(jié)果被發(fā)布在德國(guó)的一本期刊雜志上,Imipramine被描述為具有「抗抑郁作用」。
 
但此藥物的效果得到了醫(yī)學(xué)界的質(zhì)疑,當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為抑郁癥是由于Intrapsychicconflicts「內(nèi)心的沖突」引發(fā),并認(rèn)為沒有真正能治愈抑郁癥的藥物。盡管如此,該藥物還是得到了少數(shù)專家的認(rèn)可和支持,并于1957年底,該藥物首次進(jìn)入了瑞士市場(chǎng)。
 
目前,單胺氧化酶抑制劑已經(jīng)不是一線抗抑郁藥物,當(dāng)主流抗抑郁藥物不起作用時(shí)才會(huì)使用。單胺氧化酶抑制劑存在較大的副作用,服藥期間不能食用含酪胺的食物,否則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓反應(yīng)。英國(guó)的一位藥劑師Blackwell首先發(fā)現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象,當(dāng)時(shí)他的妻子正處于服用該藥物期間,每次食用奶酪就會(huì)頭痛,該藥劑師稱為“Cheeseeffect”(奶酪效應(yīng))。單胺氧化酶抑制劑也不能與止痛藥、興奮劑等藥物聯(lián)合使用,否則可能引發(fā)致命危險(xiǎn)。三環(huán)類抗抑郁藥物主要通過抑制血清素,去甲腎上腺素等遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮作用,但也存在阻斷多巴胺受體的副作用。目前也被其他藥物所代替,如SSRIs(血清素再攝取抑制劑)、SNRIs(血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)等。
 
在抗抑郁藥發(fā)現(xiàn)之前,醫(yī)生通過鎮(zhèn)靜、麻醉、甚至阿片類止痛藥治療抑郁癥,之后又采用過胰島素昏迷法、睡眠療法等。這兩大抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn),是人類認(rèn)識(shí)抑郁癥的一大飛躍,促使人們開始在神經(jīng)生物學(xué)水平上觀察和研究抑郁癥。不可否認(rèn),早期兩大抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn)以及單胺類假說的提出,為人類了解抑郁癥以及抗抑郁藥物的研發(fā)起著重要作用。
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