大量文獻(xiàn)表明，抗精神病藥，特別是非典型抗精神病藥會(huì)引起嚴(yán)重的不良代謝反應(yīng)，如血脂異常、體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖不耐受等。根據(jù)最近在亞洲人群中的研究，66%的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況，且典型和非典型抗精神病藥之間并沒有差異。使用氯氮平和奧氮平的患者更易發(fā)生體重增加，同時(shí)胰島素和胰島素抵抗水平升高。血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病的重要原因之一，如心肌梗死和中風(fēng)。精神分裂癥患者死于心血管疾病的人數(shù)約為其他人的兩倍，這在一定程度上歸因?yàn)檠惓！?/p>

血脂異常是個(gè)體脂質(zhì)組分的不平衡，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯水平升高，或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。通常認(rèn)為升高的LDL-C與心血管事件直接相關(guān)，并且是降脂治療的主要靶標(biāo)。中國(guó)、歐洲和美國(guó)都推薦降低LDL-C水平，血脂異常已成為治療精神疾病的主要關(guān)注點(diǎn)。然而，卻缺乏相應(yīng)的干預(yù)措施來(lái)控制抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常。

眾所周知，二甲雙胍是治療II型糖尿病的重要藥物。在中南大學(xué)湘雅二院趙靖平教授的前期研究中，就證明二甲雙胍可以改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加和胰島素抵抗（見下文相關(guān)研究）。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有效地改善利培酮誘導(dǎo)的胰島素抵抗和血脂異常（即改變血清甘油三酯和總膽固醇水平），其通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)介導(dǎo)該過(guò)程。在糖尿病患者中，二甲雙胍似乎通過(guò)降低血漿甘油三酯和LDL-C的濃度，增加HDL-C的水平和HDL-C與LDL-C的比率，以改善循環(huán)脂質(zhì)水平。這些都取決于胰島素抵抗的改善。因此，可以合理地假設(shè)二甲雙胍可以通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)減輕抗精神病藥引起的血脂異常。

為了驗(yàn)證二甲雙胍能否有效改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的血脂異常，并改善抗精神病藥物治療后患者的體重增加和/或發(fā)展為胰島素抵抗，中南大學(xué)湘雅二院的趙靖平教授、吳仁容教授及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究。該研究成果發(fā)表于2016年的《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry ）。

試驗(yàn)方法
研究人員篩選出201名具有血脂異常的精神分裂癥患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=103）和對(duì)照組（n=98），試驗(yàn)組每天給予1000mg的二甲雙胍，而對(duì)照組給予相應(yīng)的安慰劑，并觀察血脂異常、體重增加及其他代謝變化，周期為6個(gè)月。分別在研究開始、第12周和第24周測(cè)量患者的LDL-C水平，以LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）為衡量標(biāo)準(zhǔn)。并且監(jiān)測(cè)其他身體指標(biāo)如體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平及PANSS分?jǐn)?shù)等。

研究結(jié)果
結(jié)果顯示，24周后，二甲雙胍治療組之間的LDL-C值的平均差異從最初的0.16 mmol/L變?yōu)?0.86mmol/L，減少了1.02mmol/L（P<0.0001）。其中，二甲雙胍治療組患者中，LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）的人數(shù)（25.3%）顯著小于安慰劑組（64.8%）（P<0.001）。同時(shí)，與安慰劑相比，二甲雙胍也能顯著減輕體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲雙胍12周后，開始對(duì)體重和胰島素抵抗?fàn)钣行Ч⒃诘?4周進(jìn)一步改善，對(duì)于血脂異常則在第24周后顯著改善。

結(jié)論
二甲雙胍能有效改善抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常和胰島素抵抗，并且改善胰島素抵抗的作用比改善血脂異常所用時(shí)間更短。這也為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新的途徑。

趙靖平教授
二甲雙胍的相關(guān)研究
2008年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，生活方式干預(yù)和二甲雙胍單獨(dú)和聯(lián)合使用都對(duì)抗精神病藥誘導(dǎo)的體重增加有效。在減肥效果方面，生活方式干預(yù)與二甲雙胍聯(lián)合使用效果最好。在體重減輕和改善胰島素敏感性方面，單獨(dú)的二甲雙胍比單獨(dú)的生活方式干預(yù)更有效。該研究成果發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）。（Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299: 185–193. IF: 37.684）

同年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（the American Journal of Psychiatry）刊文，證實(shí)二甲雙胍能夠減少首次發(fā)作的精神分裂癥患者首次使用奧氮平誘導(dǎo)的體重增加，并改善胰島素抵抗，且患者有良好的依從性。（Metformin addition attenuates olanzapine-induced weight gain in drug-naive first-episode schizophrenia patients: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2008; 165: 352–358. IF: 13.505）

2012年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于首次發(fā)作的女性精神分裂癥患者，二甲雙胍能有效逆轉(zhuǎn)抗精神病藥誘導(dǎo)的閉經(jīng)，并能減輕精神分裂癥女性患者的體重，改善胰島素抵抗，且沒有顯著的不良反應(yīng)。該文刊發(fā)于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（the American Journal of Psychiatry）。（Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2012; 169: 813–821. IF: 13.505）

趙靖平教授簡(jiǎn)介

醫(yī)學(xué)博士
精神病學(xué)教授、博士生導(dǎo)師、一級(jí)主任醫(yī)師、二級(jí)教授、湘雅名醫(yī)；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所所長(zhǎng)；國(guó)家精神心理疾病臨床研究中心（湘雅二醫(yī)院）主任；精神疾病診療技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室主任。政府特殊津貼專家。

擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)第五屆主任委員；湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)與常務(wù)理事；《國(guó)際精神病學(xué)雜志》主編；《中華精神科雜志》總編輯和《中華醫(yī)學(xué)雜志》等10余種國(guó)內(nèi)專業(yè)核心雜志的編委和國(guó)外多種雜志的審稿人；擔(dān)任亞洲神經(jīng)精神藥理學(xué)院（AsCINP）執(zhí)委和國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)（ISBD）執(zhí)委；國(guó)際精神分裂癥研究學(xué)會(huì)（IRSS）會(huì)員。

研究方向：
主要從事精神分裂癥等重大精神疾病的遺傳與生物學(xué)標(biāo)記物、防治技術(shù)和藥物治療等方面的研究。

主持的研究項(xiàng)目：
國(guó)家自然科學(xué)基金課題，國(guó)家“十五”科技攻關(guān)課題，衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)，973計(jì)劃子課題，重大新藥創(chuàng)制，國(guó)家基金委中美生物醫(yī)學(xué)聯(lián)合項(xiàng)目等10項(xiàng)國(guó)家級(jí)研究課題。
研究成果：
在精神分裂癥與孤獨(dú)癥的遺傳、防治方面取得了一系列重要的研究成果，發(fā)表論文400多篇，SCI論文近100篇，在JAMA、Arch Gen Psychiatry、Am J Psychiatry，Mol Psychiatry和Biol Psychiatry等國(guó)際著名雜志上發(fā)表了一系列研究論文。發(fā)表在JAMA雜志的論文（IF30.1）獲2008年中國(guó)百篇最具影響國(guó)際學(xué)術(shù)論文。獲湖南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。湖南省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)3項(xiàng)。主編與參編著作30多部。
近期代表性課題：
1，項(xiàng)目名稱：精神分裂癥診斷與預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)標(biāo)記物的集成優(yōu)化研究（國(guó)自重點(diǎn)）。項(xiàng)目編號(hào)：8163000541，課題經(jīng)費(fèi)：275萬(wàn)元
2，項(xiàng)目名稱：抗精神病藥物個(gè)體化優(yōu)選治療方案的研究（重大慢?。ｍ?xiàng)目編號(hào)：SQ2016YFSF110100，課題經(jīng)費(fèi)：676萬(wàn)元

代表性論文：
1. Shen, Y., Ou, J., Liu, M., Shi, L., Li, Y., Xiao, L., Dong, H., Zhang, F., Xia, K., Zhao, J. (2016) Altered plasma levels of chemokines in autism and their association with social behaviors. Psychiatry Research
2. Wu, RR, Zhang, FY, Gao, KM, Ou, JJ, Shao, P, Jin, H, Guo, WB, Chan, PK and Zhao, JP. (2016) Metformin treatment of antipsychotic-induced dyslipidemia: ananalysis of two randomized, placebo-controlled trials. Mol Psychiatry. 21, 1537–1544.

3. Hu, M., Li, J., Eyler, L., Guo, X., Wei, Q., Tang, J., Liu, F., He, Z., Li, L., Jin, H., Liu, Z., Wang, J., Chen, H. and Zhao, J. (2013). Decreased left middle temporal gyrus volume in antipsychotic drug-naive, first-episode schizophrenia patients and their healthy unaffected siblings. Schizophr Res 144: 37-42.

4. Ou, J. J., Xu, Y., Chen, H. H., Fan, X., Gao, K., Wang, J., Guo, X. F., Wu, R. R. and Zhao, J. P. (2013). Comparison of metabolic effects of ziprasidone versus olanzapine treatment in patients with first-episode schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 225: 627-35.

5. Guo, W., Liu, F., Liu, Z., Gao, K., Xiao, C., Chen, H. and Zhao, J. (2012). Right lateralized white matter abnormalities in first-episode, drug-naive paranoid schizophrenia. Neurosci Lett 531: 5-9.

6. Fang, M., Chen, H., Li, L. H., Wu, R., Li, Y., Liu, L., Ye, M., Huang, J., Zhu, S., Wang,G., Zhang, Q., Zheng, H., Zhang, L., Wang, B., Zhou, J. and Zhao, J. P. (2012). Comparison of risperidone oral solution and intramuscular haloperidol with the latter shifting to oral therapy for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 27: 107-13.

7. Li, Y. M., Zhao, J. P., Ou, J. J. and Wu, R. R. (2012). Efficacy and tolerability of ziprasidone vs. olanzapine in naive first-episode schizophrenia: a 6-week, randomized, open-label, flexible-dose study. Pharmacopsychiatry 45: 177-81.

8. Wei, Q., Kang, Z., Diao, F., Shan, B., Li, L., Zheng, L., Guo, X., Liu, C., Zhang, J.and Zhao, J. (2012). Association of the ZNF804A gene polymorphism rs1344706 with white matter density changes in Chinese schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 36: 122-7.

9. Wu, R. R., Jin, H., Gao, K., Twamley, E. W., Ou, J. J., Shao, P., Wang, J., Guo, X. F., Davis, J. M., Chan, P. K. and Zhao, J. P. (2012). Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 169: 813-21.

10. Hu, M., Chen, J., Li, L., Zheng, Y., Wang, J., Guo, X., Wu, R. and Zhao, J. (2011). Semantic fluency and executive functions as candidate endophenotypes for the early diagnosis of schizophrenia in Han Chinese. Neurosci Lett 502: 173-7.

11. Guo, X., Zhai, J., Wei, Q., Twamley, E. W., Jin, H., Fang, M., Hu, M. and Zhao, J. (2011). Neurocognitive effects of first- and second-generation antipsychotic drugs in early-stage schizophrenia: a naturalistic 12-month follow-up study. Neurosci Lett 503: 141-6.

12. Guo, X., Zhai, J., Liu, Z., Fang, M., Wang, B., Wang, C., Hu, B., Sun, X., Lv, L., Lu, Z., Ma, C., He, X., Guo, T., Xie, S., Wu, R., Xue, Z., Chen, J., Twamley, E.W., Jin, H. and Zhao, J. (2010). Effect of antipsychotic medication alone vs combined with psychosocial intervention on outcomes of early-stage schizophrenia: A randomized, 1-year study. Arch Gen Psychiatry 67: 895-904.

13. Song, X.Q., Lv, L. X., Li, W. Q., Hao, Y. H. and Zhao, J. P. (2009). The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia. Biol Psychiatry 65: 481-8.

14. Liu, Y.,Chen, J., Song, T., Hu, C., Tang, Y., Zhang, X. and Zhao, J. (2009). Contribution of K+-Cl- cotransporter 2 in MK-801-induced impairment of long term potentiation. Behav Brain Res 201: 300-4.

15. Wu, R. R., Zhao, J. P., Guo, X. F., He, Y. Q., Fang, M. S., Guo, W. B., Chen, J. D. and Li, L. H. (2008). Metformin addition attenuates olanzapine-induced weight gain in drug-naive first-episode schizophrenia patients: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 165: 352-8.

16. Wu, R. R., Zhao, J. P., Jin, H., Shao, P., Fang, M. S., Guo, X. F., He, Y. Q., Liu, Y. J.,Chen, J. D. and Li, L. H. (2008). Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial. JAMA 299: 185-93.

文獻(xiàn)索引
R-R Wu, J-P Zhao, et. al., Metformin treatment of antipsychotic-induced dyslipidemia: an analysis of two randomized, placebo-controlled trials. Molecular Psychiatry (2016) 21, 1537–1544; doi:10.1038/mp.2015.221
《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）為世界著名的學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志的子刊。其重點(diǎn)是臨床前和臨床研究，內(nèi)容涵蓋細(xì)胞、分子、綜合、臨床、成像和精神藥理學(xué)水平等方面。IF: 13.314，ISSN: 1359-4184