1.口服抗精神病藥單藥治療：

　　療效、治療中斷率及副作用比較

　　此前，針對口服抗精神病藥相療效的研究結(jié)論莫衷一是。本項(xiàng)meta分析[1]共納入了發(fā)表于1995-2012年間的212項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究、43,049名患者，評估了口服抗精神病藥在減輕癥狀、停藥及不良反應(yīng)方面的表現(xiàn)。研究者比較了13種非典型抗精神病藥及2種經(jīng)典抗精神病藥（氟哌啶醇、氯丙嗪）在急性期（前6周）相比于安慰劑的療效，所納入的精神病患者的平均病程為12.4年，平均年齡為38.4歲。結(jié)果顯示：

　　癥狀改善：

　　1、所有15種抗精神病藥均顯著優(yōu)于安慰劑，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

　　2、氯氮平在減輕癥狀方面表現(xiàn)最為有效（SMD=?0.88;95%CI,?1.03,?0.73）；

　　3、氟哌啶醇同樣顯著優(yōu)于喹硫平（SMD=?0.44）、阿立哌唑（SMD=?0.43）及齊拉西酮（SMD=?0.39）；

　　4、氯丙嗪優(yōu)于魯拉西酮（SMD=?0.33）及伊潘立酮（SMD=?0.33）。

　　全因中斷率：

　　1、全因中斷率最高的抗精神病藥為氟哌啶醇；

　　2、全因中斷率最低，即接受度最高的抗精神病藥為氯氮平及奧氮平；

　　不良反應(yīng)：

　　1、體重增加：氯氮平和奧氮平發(fā)生率最高；氟哌啶醇、齊拉西酮和魯拉西酮與安慰劑無顯著差異。

　　2、錐體外系反應(yīng)：氟哌啶醇發(fā)生率最高；氯氮平低于其他所有藥物及安慰劑。

　　3、催乳素升高：帕利哌酮發(fā)生率最高，其次為利培酮；喹硫平及阿立哌唑與安慰劑無顯著差異。

　　4、QTc間期延長：除魯拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮及阿塞那平，其他所有抗精神病藥均可導(dǎo)致QTc間期延長。

　　5、鎮(zhèn)靜：氯氮平和氯丙嗪最為顯著；伊潘立酮和帕利哌酮與安慰劑相仿。

　　2.褪黑素顯奇效：

　　改善抗精神病藥代謝不良反應(yīng)

　　一項(xiàng)為期8周的單中心RCT[2]中，所有48名患者首先使用了奧氮平15-25mg/d及氯硝西泮2mg，以強(qiáng)化睡眠；此后被隨機(jī)分入睡前褪黑素3mg（n=24）及安慰劑組（n=24）。兩組受試者的治療依從性均很高（＞90%），且無顯著差異。

　　意向治療分析顯示：

　　1、褪黑素組表現(xiàn)出顯著的時(shí)間治療效應(yīng)，體重增加顯著低于安慰劑組（MD=3.2kg;95%CI,0.5,6.0）；

　　2、褪黑素組BMI增加較少（MD=1.07kg/m2;95%CI,0.15,1.99）及腰圍增加較少（MD=2.83cm;95%CI,0.12,5.54）；

　　3、褪黑素組PANSS減分也顯著優(yōu)于安慰劑組（MD=12.9;95%CI,2.8,23.0）。

　　3.硝普鈉靜脈給藥：

　　快速持久改善精神病癥狀

　　在一項(xiàng)納入了20名患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究[3]中，受試者被隨機(jī)分入硝普鈉（0.5μg/kg/min）或安慰劑（5%葡萄糖溶液）組，在4小時(shí)內(nèi)靜脈輸入。大部分受試者為男性，正在使用抗精神病藥治療，平均年齡為25歲，病程平均為2.85-3.2年。靜脈輸液每進(jìn)行一個小時(shí)，研究者即使用BPRS-18及PANSS量表（主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)）對患者進(jìn)行晤談。靜脈輸液2天和7天后，受試者的輔助用藥（苯二氮?類藥物及止痛劑）及抗精神病藥可進(jìn)行調(diào)整。

　　結(jié)果顯示：

　　1、自輸液第2小時(shí)開始，硝普鈉組受試者BPRS-18總分出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，且一直持續(xù)至觀察的第4周；

　　2、硝普鈉組BPRS-18總分的顯著改善體現(xiàn)在焦慮-抑郁及思維障礙子量表中，分別自輸液的第2個小時(shí)及第3個小時(shí)開始顯現(xiàn)，并持續(xù)至觀察期的第2周及第4周；硝普鈉組受試者在退縮-遲滯（第2-14天）及激活（第1-7天）子量表同樣顯示出收益。

　　3、PANSS量表也呈現(xiàn)類似的情況：硝普鈉組受試者的改善自輸液第3小時(shí)至第4周得以顯現(xiàn)。

　　4、另外，在生理學(xué)指標(biāo)及AIMS（異常不自主運(yùn)動量表）方面，硝普鈉組與安慰劑組無顯著差異。

　　5、硝普鈉組受試者在1周后調(diào)整藥物及其劑量的情況較安慰劑更少。

　　4.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）：

　　治療陰性癥狀的利器？

　　對于精神分裂癥患者而言，生活質(zhì)量及其他功能轉(zhuǎn)歸指標(biāo)在很大程度上受制于陰性癥狀。然而，針對此類癥狀的治療始終頗具挑戰(zhàn)性，即便使用所謂的非典型抗精神病藥也同樣如此。為彌合這一裂隙，研究者針對其他治療手段展開了探討。其中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）被證明可帶來癥狀的改善。一項(xiàng)meta分析[4]中，研究者納入了1998-2013年間發(fā)表的16項(xiàng)研究（3項(xiàng)開放標(biāo)簽研究，13項(xiàng)平行偽刺激對照研究）、342名患者，對rTMS治療陰性癥狀的療效進(jìn)行了研究。

　　其中一半研究中，受試者正在使用經(jīng)典抗精神病藥，其病程自5.3-22.7年不等。這些受試者接受了5-20次rTMS治療，頻率為1-20Hz，80-110%的運(yùn)動閾值。大部分研究使用了左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)作為治療位點(diǎn)，轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為陰性癥狀評定量表（SANS）及PANSS。

　　結(jié)果顯示：

　　1、對于陰性癥狀而言，rTMS具有中等程度的療效（Cohen’sd=0.39;95%CI,0.15,0.67）；但針對開放標(biāo)簽研究的分析則未顯示出顯著性差異；

　　2、偽刺激同樣顯示出一定程度的改善（Cohen’sd=0.39;95%CI,0.15,0.67），提示了安慰劑效應(yīng)的存在；

　　3、與偽刺激相比，rTMS對陰性癥狀癥狀的改善具有中等程度的優(yōu)勢（Cohen’sd=0.53;95%CI,0.19,0.87）；

　　4、病程較短、治療時(shí)程較長、頻率為10-Hz、左背外側(cè)前額葉刺激、110%運(yùn)動閾值及基線PANSS總分較高，均有利于rTMS發(fā)揮顯著療效。

　　5.心理治療：

　　心理治療仍是一種重要但使用不足的治療手段。為探討心理治療對于精神病癥狀的改善效應(yīng)，研究者開展了一項(xiàng)納入了48項(xiàng)隨機(jī)研究、3295名受試者的meta分析[5]。所有被納入的研究均涉及至少兩種干預(yù)措施的比較，包括友待（befriending）、CBT、認(rèn)知矯正、心理教育、社交技能訓(xùn)練、支持性咨詢等，治療時(shí)長自3-104周不等。大部分CBT及社交技能訓(xùn)練研究無偏倚風(fēng)險(xiǎn)；CBT之外其他心理治療研究的異質(zhì)性為中到高度。

　　結(jié)果顯示：

　　1、對于癥狀改善而言，CBT療效最佳（Hedges’g=0.16;95%CI,0.04,0.28），而友待療效最微弱（Hedges’g=?0.37;95%CI,?0.60,?0.13）；

　　2、與其他心理治療手段相比，CBT針對陽性癥狀的療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但效應(yīng)值較小；在除外存在偏倚的試驗(yàn)后，這一效應(yīng)仍具有顯著性意義，但在針對研究者擁護(hù)（RA）進(jìn)行敏感性分析后，這一效應(yīng)即失去了顯著性意義；

　　3、針對陰性癥狀，社交功能訓(xùn)練可帶來超過其他治療手段的輕到中度的效應(yīng)（Hedges’g=0.27;95%CI,0.01,0.53）；在除外偏倚研究后，治療收益仍具有顯著性意義；

　　4、頭對頭比較中，CBT針對陽性癥狀的療效顯著優(yōu)于支持性咨詢（Hedges’g=0.23;95%CI,0.01,0.44）；

　　5、CBT亞型中，通用的CBT較應(yīng)對增強(qiáng)更有效。

　　結(jié)語

　　作為導(dǎo)致傷殘調(diào)整生命年（DALY）的重要原因，精神分裂癥的治療始終具有挑戰(zhàn)性。上述研究結(jié)果為我們理解現(xiàn)有療法的相對療效以及新療法的有效性提供了有用的信息。

　　針對抗精神病藥相對療效的分析中，包括魯拉西酮及伊潘立酮在內(nèi)的新藥似乎并不如其他更老的藥物有效。這一發(fā)現(xiàn)為新藥的研發(fā)預(yù)留了空間。褪黑素的成本效應(yīng)比較為理想，可考慮作為聯(lián)合治療對抗藥物的代謝不良反應(yīng)。作為一氧化氮-環(huán)磷鳥苷網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)劑，硝普鈉可能為精神病患者帶來快速且持久的癥狀改善。

　　治療陰性癥狀群時(shí)，rTMS可能較有優(yōu)勢。盡管研究未納入使用非典型抗精神病藥（SGAs）的患者，但兩者聯(lián)用可能強(qiáng)化陰性癥狀的改善。