精神分裂癥的遺傳機(jī)制非常復(fù)雜，科學(xué)家很難根據(jù)某一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因，找到治療精神分裂癥的新方法。接下來，科學(xué)家還需綜合考慮其他致病因素，比如兒童期創(chuàng)傷和產(chǎn)前因素等早期經(jīng)歷?？茖W(xué)家認(rèn)為，與精神分裂癥的致病基因相比，環(huán)境和社會(huì)因素帶來的患病風(fēng)險(xiǎn)可能更大。

　　2016年，當(dāng)美國馬薩諸塞州的研究人員宣布，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)精神分裂癥的高危基因時(shí)，媒體一片盛贊，給出了極高的評(píng)價(jià)。就連《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》雜志也一改保守的態(tài)度評(píng)論說，“遺傳研究為攻克疑難雜癥開啟了新的大門。”

　　從某種程度來說，這種大肆宣傳是可以理解的。綜觀精神分裂癥的研究史，仿佛就是由一系列失望組成的。精神分裂癥堪稱最神秘和最復(fù)雜的精神疾病之一，研究人員一直都沒有搞清楚它的發(fā)病機(jī)制。不過，精神分裂癥給社會(huì)造成的巨大經(jīng)濟(jì)損失，卻十分清楚。

　　自從十多年前大規(guī)模遺傳研究出現(xiàn)，研究人員就重拾了希望和信心，他們認(rèn)為新的研究方法，有助于揭開精神分裂癥的神秘面紗，促進(jìn)新療法出現(xiàn)。破解精神分裂癥的奧秘和研發(fā)新療法是個(gè)非常緊迫的問題。因?yàn)椋F(xiàn)有的抗精神病藥物僅抑制最明顯的癥狀，如妄想和幻覺，對(duì)于慢性癥狀如逃避社會(huì)和認(rèn)知缺陷幾乎沒有任何作用，而且經(jīng)常造成嚴(yán)重的副作用。

　　但到目前為止，遺傳研究并沒有給研究人員帶來什么實(shí)質(zhì)性的幫助。海量關(guān)于精神分裂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥和雙相情感障礙的基因研究得出的結(jié)論是：科學(xué)家很難根據(jù)某一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因，找到治療上述疾病的新方法。2016年備受媒體追捧的那項(xiàng)研究也不例外。然而，即便如此，這項(xiàng)研究也是有意義的，它讓研究精神分裂的科學(xué)家更加意識(shí)到，要搞清楚精神分裂癥的來龍去脈，是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

　　C4基因

　　研究精神疾病的科學(xué)家有充分的理由認(rèn)為，從遺傳的角度入手，或許可以突破當(dāng)前停滯不前的精神分裂癥研究現(xiàn)況。

　　數(shù)十年來，對(duì)家系和雙生子的研究表明，精神分裂癥具有很強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，而精神分裂癥的穩(wěn)定發(fā)生率更是凸顯了這一風(fēng)險(xiǎn)。盡管世界各地的環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異很大，但全世界的患病率均為約1%。

　　遺傳學(xué)家也知道，尋找精神分裂癥易感基因并不容易。那些致病風(fēng)險(xiǎn)很高的單個(gè)基因，在整體人群中可能非常罕見，因此僅與少部分精神分裂癥病例相關(guān)。而那些普通的致病基因所帶來的患病風(fēng)險(xiǎn)要小很多，因此檢測這類基因的難度也就相應(yīng)地增大。找到它們需要進(jìn)行大量的統(tǒng)計(jì)工作，這意味著需要處理大量樣本數(shù)據(jù)，比如來自數(shù)萬個(gè)病例和對(duì)照組受試者的數(shù)據(jù)?？紤]到巨大的工作量，科學(xué)家在2007年發(fā)起了精神疾病基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（PGC），來研究與精神分裂癥及其他精神疾病相關(guān)的基因。目前，PGC擁有來自38個(gè)國家的800多名合作者，以及來自90多萬名受試者的樣本。

　　英國卡迪夫大學(xué)精神疾病遺傳學(xué)家、PGC精神分裂癥工作組負(fù)責(zé)人邁克爾·奧多諾萬（MichaelO'Donovan）指出，建立全球合作網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于獲取“全基因組關(guān)聯(lián)研究”（genome-wideassociationstudy，GWAS）所需的“真正巨大的樣本量”至關(guān)重要。2014年7月，PGC精神分裂癥工作組發(fā)表了一項(xiàng)涉及約3.7萬個(gè)精神分裂癥病例和11.3萬名對(duì)照組受試者的GWAS研究，引起了巨大的反響。該研究確定了108個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因，其中包括很多編碼大腦信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的基因，而大腦信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是目前的抗精神病藥物的主要作用靶標(biāo)。這些相關(guān)性表明，研究人員可能走在了正確的道路上。

　　與精神分裂癥相關(guān)性最強(qiáng)的基因區(qū)域，主要編碼了一類被稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的蛋白質(zhì)，這類蛋白質(zhì)在識(shí)別外源分子，并向免疫系統(tǒng)發(fā)出預(yù)警方面，起著重要作用。美國哈佛大學(xué)-麻省理工學(xué)院布羅德研究所的遺傳學(xué)家史蒂文·麥卡羅爾（StevenMcCarroll）據(jù)此認(rèn)為，MHC區(qū)域可能是下一個(gè)重要的研究對(duì)象。麥卡羅爾的團(tuán)隊(duì)在深入研究后發(fā)現(xiàn)，MHC區(qū)域上一個(gè)名為C4的基因發(fā)生突變，可使受試者患上精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)從約1％提高到1.27％。

　　雖然只是相對(duì)較小的增幅，但布羅德研究所的科學(xué)家在發(fā)表于《自然》（Nature）的論文中提出，這至少可以為部分精神分裂癥病例的成因提供生物學(xué)上的線索。關(guān)于C4基因的發(fā)現(xiàn)的重要性還不止于此。人們?cè)贑4基因上的差別，不僅包括DNA序列上的差異，還包括長度的差異以及在特定個(gè)體中拷貝數(shù)的不同。

　　對(duì)于一些科學(xué)家來說，這個(gè)發(fā)現(xiàn)證實(shí)了GWAS這種尋找疾病基因的新方法的有效性。北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院的精神疾病遺傳學(xué)家帕特里克·沙利文（PatrickSullivan）指出，GWAS已經(jīng)引發(fā)了關(guān)于精神障礙的“驚人、積極和前所未有的知識(shí)大爆炸”。哥倫比亞大學(xué)基因組醫(yī)學(xué)研究所所長戴維·戈德斯坦（DavidGoldstein）雖然長期以來一直對(duì)GWAS的潛力持懷疑態(tài)度，但他評(píng)論說，“就C4研究而言，這些新發(fā)現(xiàn)指出了精神分裂癥可能的生物學(xué)途徑，意味著我們第一次從GWAS中得到了想要的結(jié)果”。

　　綜合性因素

　　然而另外一些學(xué)者，包括一些權(quán)威的遺傳學(xué)家，對(duì)GWAS的作用則并不樂觀。“GWAS對(duì)解析精神分裂癥的生物學(xué)機(jī)制沒有任何影響。”華盛頓大學(xué)的瑪麗-克萊爾·金（Mary-ClaireKing）宣稱，乳腺癌的主要致病基因BRCA1，就是她在1990年發(fā)現(xiàn)的。

　　用科學(xué)術(shù)語來說，大多數(shù)精神分裂癥病例都很可能是“多基因性的”，也就是說，數(shù)百甚或數(shù)千個(gè)基因都參與了精神分裂癥的發(fā)生。“GWAS表明，精神分裂癥在很大程度上，甚至根本就是多基因疾病，也許根本就找不到普遍性的遺傳機(jī)制。”弗吉尼亞大學(xué)的行為遺傳學(xué)家埃里克·特克海默（EricTurkheimer）如此評(píng)論。

　　的確，我們甚至可以說，GWAS最重要的貢獻(xiàn)之一，就是糾正了研究人員對(duì)精神疾病遺傳機(jī)制的簡單認(rèn)識(shí)，C4研究的意義也是如此。迄今為止的新發(fā)現(xiàn)，推翻了將精神分裂癥歸因于一個(gè)甚至幾個(gè)基因發(fā)生突變的想法?？茖W(xué)家已認(rèn)識(shí)到，目前發(fā)現(xiàn)的、與精神分裂癥有關(guān)的108個(gè)基因位點(diǎn)中的每一個(gè)，都只會(huì)帶來很小的風(fēng)險(xiǎn)。而由于拷貝數(shù)變異和其他罕見突變導(dǎo)致的少數(shù)具有高風(fēng)險(xiǎn)的基因，又僅是小部分精神分裂癥病例發(fā)生的原因。所以，想利用這些新發(fā)現(xiàn)，很快找到治療精神分裂癥的新方法，是不太可能的。對(duì)那些希望能找到精神疾病遺傳根源的神經(jīng)科學(xué)家和精神科醫(yī)生來說，這也不是一個(gè)好消息。“如果只有一個(gè)單一的基因顯然會(huì)更好，”美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)家肯尼斯·肯德勒（KennethKendler）說，“這樣我們所有的研究都已經(jīng)在正確的范圍內(nèi)了。”

　　認(rèn)識(shí)到這些限制后，科學(xué)家開始懷疑，關(guān)于C4基因的研究對(duì)理解精神分裂癥或開發(fā)新療法究竟有多大作用？據(jù)麥卡羅爾說，研究涉及的近29000名精神分裂癥患者中，約27％存在最高風(fēng)險(xiǎn)的C4變異；而在36000名健康對(duì)照者中，也有約22%攜帶這種C4變異。

　　“即使關(guān)于C4的研究結(jié)論正確，也只是極小部分精神分裂癥病例的病因。”賓夕法尼亞州立大學(xué)演化遺傳學(xué)家肯尼斯·韋斯（KennethWeiss）說。“到底有沒有用還有待商榷。”麥卡羅爾等人也承認(rèn)，這項(xiàng)研究并不能證明突觸修剪與精神分裂癥之間有直接關(guān)系。它的重要性似乎更多在于，或許可以幫助確定精神分裂癥可能涉及的生物學(xué)機(jī)制。

　　還有其他問題困擾著GWAS。為了獲取大量樣本，遺傳學(xué)家通常根據(jù)是否診斷來區(qū)分病例和對(duì)照組。但精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)非常寬泛。在美國，診斷標(biāo)準(zhǔn)是美國精神病學(xué)會(huì)頒布的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》，而其他國家的精神科醫(yī)生則依據(jù)世界衛(wèi)生組織頒布的《國際疾病分類》來診斷。依據(jù)這兩本手冊(cè)設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)，患者可能有從妄想、幻覺到認(rèn)知缺陷等明顯不同的癥狀，但都被診斷為精神分裂癥。

　　德國馬普實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的神經(jīng)科學(xué)家漢娜洛爾·埃倫賴希（HanneloreEhrenreich）將精神分裂癥描述為“一種綜合性診斷”，而不是一種界線明晰的疾病。埃倫賴希說，“我們關(guān)注的對(duì)象有著非常極端的感受，他們所患的疾病有很多癥狀，不能歸為一個(gè)單獨(dú)類別。”馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病專家、權(quán)威期刊《精神分裂癥通報(bào)》主編威廉·卡彭特（WilliamCarpenter）也承認(rèn)，“精神分裂癥是一類疾病，而非一種疾病，找到它的相關(guān)基因非常不容易。”

　　雖然戈德斯坦認(rèn)為，對(duì)C4基因的研究是理解精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因如何起效的“最佳案例”，但他仍然呼吁，對(duì)GWAS的結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度。“研究精神分裂癥遺傳機(jī)制的科學(xué)家把他們的結(jié)果解釋得太玄乎了。”

　　對(duì)于精神分裂癥基因的尋找，質(zhì)疑聲最大的，是精神科醫(yī)生、病人權(quán)益保護(hù)者和曾經(jīng)的病人。GWAS的目標(biāo)是尋找新藥，減輕疾病癥狀。但患者通常對(duì)這個(gè)目標(biāo)不以為然。“減輕癥狀并不是患者最需要的。”荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心精神科醫(yī)生吉姆·范奧斯（JimvanOs）說。相反，范奧斯指出，病人希望過上豐富多彩的生活，實(shí)現(xiàn)自己的社會(huì)價(jià)值，這并不是靠藥物就能實(shí)現(xiàn)的。

　　范奧斯和越來越多權(quán)益保護(hù)者認(rèn)為，“精神分裂癥”一詞本身就有問題，因?yàn)樗耆璨⒑鲆暳瞬∪巳诵曰囊幻妫瑓s沒有描述出病人的癥結(jié)所在。英國國家健康服務(wù)中心住院部的臨床心理學(xué)家吉姆·吉基說：“知道某人被診斷為精神分裂癥，幾乎等于沒告訴我任何信息。”

　　無法確定的遺傳性

　　一些研究人員堅(jiān)持認(rèn)為，這項(xiàng)尋找精神分裂癥相關(guān)基因的研究誤入歧途，忽視了環(huán)境因素及個(gè)人、家庭的遭遇等后天因素，也會(huì)增加精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。“整個(gè)計(jì)劃存在嚴(yán)重缺陷。”英國利物浦大學(xué)的心理學(xué)家理查德·本泰爾（RichardBentall）評(píng)論說。在像本泰爾這樣的臨床醫(yī)生中，這種觀點(diǎn)特別普遍。他們希望能把錢花在一些有實(shí)效、非生物學(xué)的療法上，比如家庭治療、認(rèn)知行為療法（CBT）等。

　　一些科學(xué)家還質(zhì)疑家系和雙生子研究的理論基礎(chǔ)，即精神分裂癥有很高的“遺傳性”（heritability）。使用這個(gè)術(shù)語時(shí)，通常會(huì)假定遺傳因素起著重要作用，甚至許多科學(xué)家也會(huì)如此假定。然而，遺傳性的概念是復(fù)雜的，并不能直接度量一個(gè)特定的性狀（如精神分裂癥的疾病特癥）究竟有多高的遺傳幾率。

　　事實(shí)上，一些研究人員認(rèn)為，與當(dāng)前確認(rèn)的大多數(shù)基因相比，環(huán)境和社會(huì)因素會(huì)帶來更大的患病風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究已表明，這些危險(xiǎn)因素包括，居住在城市里、移民、生活貧困、情感創(chuàng)傷、性虐待等。

　　這些因素為什么會(huì)造成精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)上升，答案還不確定，研究人員推斷，可能是它們給患者造成了情緒壓力。例如，一個(gè)以色列研究團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，在“猶太大屠殺”的幸存者中，精神分裂癥發(fā)病率較高。另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過北愛爾蘭動(dòng)亂的人，患病風(fēng)險(xiǎn)也增加了。

　　越來越多的證據(jù)表明，只有綜合考慮各種影響因素，研究才能取得進(jìn)展。遺傳可能會(huì)使一些人更容易患精神障礙，但家庭或社會(huì)的影響，可能會(huì)促使易感個(gè)體跨越第一次精神疾病發(fā)作的閾值。關(guān)鍵是，要弄清遺傳和環(huán)境因素是如何相互作用，從而導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生的。

　　即使是頑固的“基因派”學(xué)者也承認(rèn)，環(huán)境因素肯定起了一定作用。“攜帶基因并不意味著一定會(huì)發(fā)作。”麥卡羅爾也同意。他指出，當(dāng)一對(duì)同卵雙生子中的一人被診斷患有精神分裂癥時(shí)，另一人只有約一半的概率會(huì)患病，這明確表明了非遺傳因素的重要性。

　　童年逆境是誘因？

　　在尋找精神分裂癥易感基因的道路上，科學(xué)家屢屢碰壁，不得不重新評(píng)估未來的研究方向。在理解精神分裂癥的生理機(jī)制和研發(fā)新藥上，遺傳學(xué)仍起著重要作用。但大多數(shù)研究人員和臨床醫(yī)生都認(rèn)為，需要建立一種更開闊的研究思路，除了基因組方法，還需要吸納社會(huì)學(xué)、心理療法，甚至產(chǎn)前醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜业囊庖姟?/p>

　　過去幾年，心理學(xué)家、精神科醫(yī)生、流行病學(xué)家和社會(huì)工作者，對(duì)可能觸發(fā)精神分裂癥的環(huán)境和社會(huì)因素，已經(jīng)有了越來越深入的認(rèn)識(shí)。許多新研究正在關(guān)注“童年逆境”（childhoodadversity），這個(gè)綜合性術(shù)語包含了性虐待、身體或情感創(chuàng)傷、被忽視、被欺凌、失去單親或雙親等童年遭遇。

　　其中，范奧斯及同事在2012年發(fā)表于《精神分裂癥通報(bào)》上的一篇分析文章，是被引用得最多的一項(xiàng)研究。范奧斯在研究中發(fā)現(xiàn)，童年逆境的受害者出現(xiàn)精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的3倍，遠(yuǎn)大于GWAS迄今確定的任何基因帶來的風(fēng)險(xiǎn)。“為了防止精神分裂癥發(fā)生，我們需要更加關(guān)注環(huán)境。”挪威維斯特維肯醫(yī)院信托的神經(jīng)科學(xué)家羅爾·福斯（RoarFosse）說，“我們需要給孩子更好的童年，避免極端事件發(fā)生在他們身上。”

　　在2014年發(fā)表于《柳葉刀》的一篇論文中，埃倫賴希和同事綜合考量了遺傳數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)，并有了新的發(fā)現(xiàn)。這個(gè)研究組對(duì)750名德國男性精神分裂癥患者進(jìn)行了分析，非常難得的是，研究人員同時(shí)得到了病人的GWAS數(shù)據(jù)和詳細(xì)的環(huán)境、社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)。研究人員分析了這些精神分裂癥患者的發(fā)病年齡——這是關(guān)系到患者長期預(yù)后的重要指標(biāo)，因?yàn)榘l(fā)病年齡越早，最終結(jié)果也就越壞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期腦損傷、兒童期創(chuàng)傷、居住在城市、來自移民家庭，尤其是使用大麻等環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，與精神分裂癥的早發(fā)顯著相關(guān)。具有4個(gè)或更多環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，比不具環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，平均發(fā)病年齡早了近10年。相反，從GWAS數(shù)據(jù)計(jì)算出的所謂多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，則對(duì)發(fā)病年齡無明顯影響。

　　埃倫賴希認(rèn)為，上述結(jié)果并不表示基因是個(gè)不相干的因素。她指出，一種可能的解釋是，“不同個(gè)體的遺傳因素是如此不同，以至于每個(gè)人患病的原因也不相同。”此外，其他研究人員還在研究，來自家庭、學(xué)校的壓力，或接觸某些化學(xué)物質(zhì)，是否會(huì)開啟和關(guān)閉精神分裂癥基因——這些屬于表觀遺傳學(xué)的研究范疇。

　　埃倫賴希等人希望，GWAS的研究人員盡可能將環(huán)境數(shù)據(jù)納入研究，以便他們能制作出統(tǒng)計(jì)模型，搞清楚基因和環(huán)境是如何相互影響，使人犯病。“在那些花費(fèi)最大且技術(shù)最先進(jìn)的遺傳學(xué)研究中，均忽略了環(huán)境因素的作用，實(shí)在太令人遺憾了。”加拿大達(dá)爾豪西大學(xué)（DalhousieUniversity）的精神病學(xué)家魯?shù)婪?middot;烏赫爾（RudolfUher）說。

　　不幸的是，將流行病學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合是一項(xiàng)頗有難度的任務(wù)。“收集環(huán)境數(shù)據(jù)成本巨大，如何界定這些環(huán)境變量也存在很大分歧。”奧多諾萬說。即便如此，歐盟還是在2010年資助了由奧多諾萬、范奧斯等人領(lǐng)導(dǎo)的針對(duì)這一任務(wù)的5年先導(dǎo)計(jì)劃，現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)開始分析生成的數(shù)據(jù)。

　　考慮環(huán)境因素，搜尋易感基因，是否就一定能找到治療疾病的新方法？大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為，現(xiàn)在談?wù)撔滤幓蛐赂深A(yù)手段還為時(shí)尚早。遺傳學(xué)“已經(jīng)為理解精神分裂癥提供了首個(gè)生物學(xué)線索。”澳大利亞昆士蘭大學(xué)的遺傳學(xué)家彼得·維斯切（PeterVisscher）說。“現(xiàn)在說能否根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)找到新療法還為時(shí)尚早，不過這也不是沒有可能。”同在昆士蘭大學(xué)的精神病學(xué)研究者約翰·麥克格拉斯（JohnMcGrath）也表示同意。“這是一場硬仗，大腦很難破譯，”麥克格拉斯說，“但我們也沒必要陷入絕望。”

　　最近，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，心理社會(huì)療法，尤其是CBT，有助于減輕精神分裂癥患者的癥狀和痛苦。雖然相關(guān)研究還有爭議，且迄今為止效果一般，但在歐洲和美國，這類療法的支持者越來越多。例如，在英國，CBT現(xiàn)在被政府衛(wèi)生部門推薦給所有首發(fā)精神病患者。“遺傳、藥理研究與心理社會(huì)研究之間經(jīng)費(fèi)分配不平衡的問題，需要得到解決。”紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家布萊恩·科勒（BrianKoehler）說，他也在私人診所為精神分裂癥患者提供治療。