靜脈注射途徑用藥選擇

　　靜脈注射安定

　　靜脈注射(IV)BDZs(尤其IV-DZP)，1～3min起效，作用時間15～30min，是傳統(tǒng)控制癲癇急癥的首選。因此，若能盡快建立靜脈通道，則首選IV;若不能，則選擇直腸途徑(PR);如果IV/PR用藥后癲癇發(fā)作持續(xù)，則10min后加用第2次劑量，但必須通過IV。

　　據(jù)歐洲專家一致通過建議:對于任何形式的兒童SE起初治療首選IV-DZP。據(jù)美洲癲癇基礎(chǔ)工作組建議:IV-DZP(0.2mg/kg)作為終止癲癇發(fā)作一線藥物。劉國陽等對20例院前SE患者首選IV-DZP，其中18例完全緩解，表明IV-DZP控制癲癇發(fā)作是有效的。但是，DZP在應(yīng)用時需注意:

　　①IV-DZP不可過快;

　?、贒ZP是快速型鎮(zhèn)靜藥物，其血藥濃度下降很快，故必須重復(fù)應(yīng)用;

　?、跠ZP清除半衰期較長，多次用藥易發(fā)生累積效應(yīng)，導(dǎo)致呼吸抑制及過度嗜睡。

　　靜脈注射勞拉西泮

　　先前研究證實LZP控制SE效果等同于甚至優(yōu)于DZP。一項比較LZP和DZP終止SE效果的隨機(jī)雙盲對照實驗及一項比較IV-LZP和IV-DZP+PTH治療院前兒童CSE效果的ＲCT均證實其差異無統(tǒng)計意義。由此，可以推測兩者至少是等效的。另外，LZP呼吸抑制發(fā)生率較低且作用時間持久，因此，從經(jīng)濟(jì)效益方面建議優(yōu)先選擇IV-LZP。然而，LZP若不冷藏，則半衰期較短，且只有通過靜脈給藥才有效，使其院外應(yīng)用受到限制。

　　靜脈注射咪達(dá)唑侖

　　MDZ首次應(yīng)用是在1986年，作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥，其半衰期為1～4h。一項在日本進(jìn)行的回顧性多中心研究證實MDZ可有效控制SE。先前研究也證實連續(xù)IV-MDZ(0.1mg/kg)3次或5次治療兒童耐藥性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convulsivestatusepilepticus，CSE)，控制率分別達(dá)89%、91%;單次IV-MDZ后持續(xù)輸注控制率達(dá)67.7%～100%，從開始就持續(xù)輸注控制率達(dá)86%～100%。

　　黏膜途徑用藥選擇

　　直腸應(yīng)用安定

　　BDZs多數(shù)被證實可經(jīng)直腸給藥(PR)，其中DZP起效最快，因其脂溶性高，可經(jīng)直腸上、下靜脈叢快速吸收入血，5～15min即可達(dá)到有效血藥濃度，達(dá)峰濃度需10～20min。發(fā)作起始≤15min給藥，近80%發(fā)作可被控制，＞15min，近60%可被控制。因此，對于長期使用AEDs患者，當(dāng)發(fā)作次數(shù)增多、需要間歇性使用DZP時，可選擇PRDZP，這也是美國FDA唯一批準(zhǔn)使用的藥物。

　　PR-DZP控制院前SE效果明顯，操作簡單。但其院外應(yīng)用受到一定限制:直腸用藥需脫去衣物，擺放恰當(dāng)姿勢，對輪椅患者實施困難;社會可接受度較低，兒童和青少年的自尊心也會受到傷害;直腸給藥劑量常常不足，便秘和排便會干擾其吸收，導(dǎo)致血漿藥物峰值降低及延遲。

　　口腔頰部應(yīng)用咪達(dá)唑侖

　　MDZ分子含有咪唑環(huán)，當(dāng)pH＜4時，咪唑環(huán)開放，呈水溶性，而在生理pH時，咪唑環(huán)閉合，呈脂溶性，能夠快速滲透血腦屏障，發(fā)揮抗痙攣作用。MDZ主要在肝內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，通過肝微粒體氧化機(jī)制發(fā)生羥基化。MDZ經(jīng)口腔頰部(B)或鼻腔給藥(IN)均使其繞過肝門脈系統(tǒng)，快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

　　MDZ經(jīng)黏膜途徑給藥，20min內(nèi)可達(dá)87%。研究證實B-MDZ和PＲ-DZP在10min內(nèi)控制發(fā)作分別達(dá)74.4%、83.3%，且2h內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，從起始治療到發(fā)作停止時間均值分別為2.8min、5.0min(P=0.012)?？梢夿-MDZ起效較快，效果較好。Meta分析結(jié)果(ＲＲ=1.54)與英國的一個多中心ＲCT結(jié)果都證實如此。另外，比較兩者控制兒童CSE的ＲCT研究證實DZP控制痙攣發(fā)作平均時間較短，MDZ起始用藥花費(fèi)時間較短，這可能由于建立靜脈通道所需較長時間所致。也有研究證實兩者是等效。但基于可接受度及可操作性，推薦選擇B-MDZ。

　　Khan等對SE兒童看護(hù)者進(jìn)行面談，發(fā)現(xiàn)91%的看護(hù)者認(rèn)為B-MDZ有效。Klimach等和Scott等分別通過發(fā)放問卷和電話隨訪形式進(jìn)行了相似研究證實大多數(shù)看護(hù)者優(yōu)先選擇B-MDZ。因此，在IV途徑建立困難時，B-MDZ可作為替代選擇。

　　鼻腔黏膜給藥(IN)途徑應(yīng)用咪達(dá)唑侖

　　藥物通過鼻腔豐富的血管和大量微絨毛吸收，避免了肝臟首過清除效應(yīng)，起效快速、作用時間短暫及非侵入性，因此成為最佳選擇。

　　RCT研究報道IN-MDZ(0.2mg/kg)和IV-DZP(0.3mg/kg)在急診室內(nèi)控制兒童癲癇急癥療效相當(dāng)。也有報道，46個癲癇兒童隨機(jī)接受INMDZ和PR-DZP，結(jié)果從起始用藥到發(fā)作控制平均需時分別為116.7s、178.6s;IN-MDZSaO2沒有變化，而PＲ-DZPSaO2下降;用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)率分別0%、10.4%;PR-DZP患者呼吸頻率下降，而IN-MDZ患者呼吸頻率卻上升，可能的解釋就是MDZ局部刺激作用所致。deHaan等證實INMDZ(10mg)和PＲ-DZP(10mg)控制成人難治性癲癇效果相當(dāng)，其前者29%出現(xiàn)局部刺激，可能與MDZ處方藥品的低pH(＜3.5)及達(dá)到治療濃度所需的高容積(＞0.15mL)有關(guān)。

　　通過IN給健康志愿者隨機(jī)應(yīng)用DZP和MDZ，結(jié)果其清除半衰期分別是22.4h、3.0h。另外，給健康成人隨機(jī)選擇IN(50mg/mL)或IV(2.5mg)MDZ，結(jié)果在44min達(dá)Cmax分別為78ng/mL、51ng/mL，清除半衰期分別為1.9h、2.3h，且INMDZ生物利用度為82%。從這些數(shù)據(jù)可知，INMDZ控制癲癇急癥起效快速、作用時間短暫，且不易發(fā)生劑量累積。因此，可作為院前SE治療的一個選擇。但是，對于呼吸道感染患者，因其鼻腔阻塞、大量分泌物，導(dǎo)致藥物不能充分吸收，使其應(yīng)用受到限制。

　　肌肉注射咪達(dá)唑侖及與其他藥物的比較

　　近來相關(guān)研究表明，當(dāng)患者處于SE不能被DZP控制時，應(yīng)用MDZ效果顯著。Silbergleit等用ＲAMPAＲT方法研究證實IM-MDZ(10mg)和IVLZP(4mg)成功終止院前SE一致性超過90%。接著在2012年公布了對其中符合標(biāo)準(zhǔn)的893例院前SE患者治療效果，按絕對統(tǒng)計差異10%計算，控制率分別達(dá)73.4%和63.4%，若按絕對統(tǒng)計差異7.7%計算，則控制率分別為83.9%、76.2%;需氣管插管分別為14.1%、14.4%;癲癇復(fù)發(fā)分別為11.4%、10.6%。隨后他在2015年進(jìn)一步研究證實IM-MDZ可有效控制院外小于18歲SE兒童?？傊?，RAMPART研究表明，無論對于成人還是兒童IM-MDZ均可有效控制院外SE。

　　Momen等比較IM-MDZ(0.3mg/kg)和PＲDZP(0.5mg/kg)控制兒童SE效果相當(dāng)，但癇性發(fā)作在IM組66s內(nèi)停止，在PR組130s內(nèi)停止，由此可見，IM-MDZ較PR-DZP起效快。Gilbert等發(fā)表了一篇治療RCSE五種藥物(安定、異氟烷、MDZ、戊巴比妥和硫噴妥鈉)的meta分析，結(jié)果顯示MDZ死亡率相對于其他藥為0%。另外，IM或IV-MDZ生物利用度較高，分別為87%、55%，并且短時間達(dá)到血漿濃度峰值。而且，MDZ不冷藏時穩(wěn)定性較好，肌注時很少產(chǎn)生疼痛。因此推斷，IM-MDZ可能成為控制院前SE更加切實有效的選擇。

　　總結(jié)