阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是多基因及多元化因素導(dǎo)致的。環(huán)境因素、AD基因突變及腦內(nèi)缺血、自由基、興奮性氨基酸過量、線粒體功能障礙、ATP生成和釋放下降、神經(jīng)元胰島素受體失敏、激素異常、免疫炎性、金屬物質(zhì)等使神經(jīng)元氧化、老化、凋亡、衰退，加速AD相對(duì)特異性的病理產(chǎn)生形成老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元喪失等，損害了認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元及谷氨酸能等神經(jīng)元，導(dǎo)致癡呆的臨床癥狀出現(xiàn)。AD治療的研究與其病因及機(jī)制密切相關(guān)，近期的研究更趨于針對(duì)疾病病理的特異性治療及綜合治療，以期做到相對(duì)準(zhǔn)確有效。

　　一、AD的診治趨于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)化

　　隨著臨床檢測技術(shù)和方法的不斷進(jìn)展，AD的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)自最早的1984年制定的以臨床病史及量表檢測為主要診斷依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，已逐步發(fā)展為2014年制定以AD的臨床表現(xiàn)與AD病理相一致的生物標(biāo)志物聯(lián)合的診斷模式，該診斷標(biāo)準(zhǔn)覆蓋了疾病的各個(gè)時(shí)期，從無癥狀到最嚴(yán)重的癡呆階段，這使得患者在高危無癥狀期即能確診AD成為可能。這一趨勢顯示AD的診斷更加依賴于基因及分子生物檢測技術(shù)，得益于科技的進(jìn)步，該檢測日趨精準(zhǔn)化，將為AD患者的診斷和治療帶來較大獲益。

　　科技的進(jìn)步以及先進(jìn)、科學(xué)的檢測手段將是今后臨床疾病精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)，從以下的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以看出這一趨勢。1984年的美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：記憶和其它認(rèn)知兩種及以上認(rèn)知領(lǐng)域缺陷進(jìn)行性加重，無意識(shí)障礙，臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認(rèn)為癡呆，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認(rèn)知障礙，40～90歲起病，常在60歲以后，即符合很可能的AD診斷。2011年美國國立老年研究院及阿爾茨海默病協(xié)會(huì)推出阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：隱匿起病，緩慢進(jìn)展，數(shù)月至數(shù)年，并非數(shù)小時(shí)或數(shù)天，具有以遺忘表現(xiàn)為主的認(rèn)知功能惡化，病史及體檢發(fā)現(xiàn)早期顯著的認(rèn)知障礙達(dá)到癡呆程度的核心標(biāo)準(zhǔn)，排除其它疾病所致，即可診斷為很可能的AD。2014年國際工作組和美國國家老齡問題研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)制定了最新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)（即IWG-2指南），在核心診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了與AD病理相一致的生物標(biāo)志物的檢測。核心標(biāo)準(zhǔn)：具有早期、顯著的情景記憶損害：包括患者本人或知情者報(bào)告的持續(xù)6個(gè)月以上的、緩慢、進(jìn)展的記憶力下降；存在海馬類型遺忘綜合征的客觀依據(jù)。體內(nèi)AD病理改變的證據(jù)：腦脊液中Aβ1-42水平下降及t-Tau或p-Tau蛋白水平的上升；特異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加；存在AD常染色體顯性突變，即PSEN1、PSEN2、APP突變?？梢姼鶕?jù)體內(nèi)AD病理改變的依據(jù)，甚至可以實(shí)現(xiàn)無癥狀期AD的早期診斷。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化使得AD患者早期治療成為可能。

　　Aβ1-42沉積是導(dǎo)致AD特異性病理——老年斑形成的主要原因，而APP及早老素基因（PS1、PS2）的突變則是造成Aβ1-42沉積的主要因素。轉(zhuǎn)APP突變基因小鼠動(dòng)物模型顯示，小鼠腦內(nèi)有與AD患者腦中類似的淀粉樣沉積斑塊，其主要成分是Aβ1-42，由此可見，抗一系列Aβ1-42沉積級(jí)聯(lián)反應(yīng)的藥物可以治療AD，減少AD患者腦中淀粉沉積，從而減慢甚至停止AD的發(fā)展。近年的AD藥物治療研究已突破了既往的對(duì)癥治療，主要針對(duì)AD的病理——Aβ及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的治療。從理論上講，β淀粉樣蛋白免疫接種若能抑制Aβ沉淀或促進(jìn)Aβ肽段的清除，即有可能阻止AD的進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)其病情。

　　2014年的IWG-2指南公布了抗淀粉樣蛋白藥物的最新研究結(jié)果：2012年美國輝瑞和強(qiáng)生制藥公司研制的抗Aβ抗體藥物bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)失??；2014年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了美國禮來公司的抗Aβ抗體藥物solanezumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)失??；瑞士羅氏制藥公司的抗Aβ藥物crenezumab的Ⅱ期臨床試驗(yàn)未能延緩認(rèn)知及整體功能。盡管抗Aβ藥物未能達(dá)到臨床癥狀的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，但在減少AD的Aβ病理方面有一定效果，為AD的早期治療以及延緩AD病情的發(fā)展帶來了一線曙光，也表明AD的治療研究已從對(duì)癥治療轉(zhuǎn)向針對(duì)病理，趨于對(duì)疾病的準(zhǔn)確特異性治療的研究。

　　二、多神經(jīng)遞質(zhì)多靶點(diǎn)綜合治療

　　迄今，國際上對(duì)AD的治療尚缺乏有效的方法，美國食品藥品管理局以及我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的癡呆治療藥物療效有限，2015國際癡呆大會(huì)上AD協(xié)會(huì)的首席科學(xué)官M(fèi)ariaCarrillo博士指出：“AD是一種復(fù)雜的疾病，難以通過單一目標(biāo)、單一治療的方法來解決。此前我們采用的是以一個(gè)目標(biāo)、一種藥物來治療AD。目前，我們看到了一種獲得增量效果的可能，但需要使用組合治療的方法來實(shí)現(xiàn)”。結(jié)合國際指南及AD的多病因?qū)W機(jī)制，筆者建議：

　　（一）采用多神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)合治療：在pubmed上檢索2008~2013年關(guān)于AD的各種神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)的文獻(xiàn)，有文獻(xiàn)提出了AD多神經(jīng)遞質(zhì)治療可提供患者最大獲益的治療建議。有文獻(xiàn)報(bào)道，AD患者顳葉海馬、頂葉及額葉均有顯著的Ach能神經(jīng)元破壞，通過動(dòng)物模型、病理及影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者Ach能神經(jīng)元的突觸前乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）及囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（VAChT）有損害，突觸后的毒蕈堿樣（mAch）受體及煙堿樣（nAch）受體也有破壞；AD患者谷氨酸（Glu）能神經(jīng)元突觸前、后有損害；Glu突觸前的Glu囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（VGT）及突觸后的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體受損，致LTP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，學(xué)習(xí)記憶下降；AD患者腦內(nèi)存在5羥色胺（5-HT）能及去甲腎上腺素（NE）神經(jīng)元破壞表現(xiàn)；AD患者的苯二氮卓類PBBS受體表達(dá)在額葉增加34%、顳葉增加24%、頂葉增加29%、枕葉增加29%、扣帶回增加25%，提示AD患者可能對(duì)苯二氮卓類所致的認(rèn)知障礙、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、譫妄及跌倒等不良反應(yīng)過度敏感；AD患者腦內(nèi)無多巴胺（DA）水平的下降，但DA突觸后的D2受體有增高，與其精神行為異常相關(guān)。

　?。ǘ┒喟悬c(diǎn)綜合治療：AD的病理改變中有顯著的血管病變，PET及SPECT顯示AD患者存在腦血流灌注減少表現(xiàn)。盡管各指南均未涉及中醫(yī)領(lǐng)域，但目前我國中醫(yī)界對(duì)中醫(yī)藥治療AD正在進(jìn)行大量研究，以期改善腦血液循環(huán)，從而減少缺血加重的認(rèn)知障礙。流行病學(xué)提示AD有多種危險(xiǎn)因素，包括血壓（高/低）、血脂、血糖、腦缺血及營養(yǎng)狀態(tài)不良等，嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素亦是必要的輔助治療。

　　各指南建議，對(duì)于AD患者應(yīng)輔以認(rèn)知康復(fù)鍛煉，教育看護(hù)者掌握護(hù)理及康復(fù)原則和方法，對(duì)患者認(rèn)知癥狀的改善也有幫助。雖然目前針對(duì)AD的病理改變——Aβ及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的治療，各研究尚無一致性結(jié)論，但對(duì)控制AD疾病的進(jìn)展有益。AD老年斑周圍有明顯的免疫炎性反應(yīng)，抗氧化劑可以保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，但各指南均指出尚無依據(jù)顯示抗氧化劑單獨(dú)使用能使患者受益，可根據(jù)臨床醫(yī)生建議選擇應(yīng)用。促智藥物如麥角堿類（甲磺酰麥角堿混合物，如腦通、二氫麥角堿、尼麥角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奧拉西坦）等腦代謝活化劑，可增加神經(jīng)元攝氧和葡萄糖利用，提高腦細(xì)胞的能量代謝、營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、改善微循環(huán)，從而改善認(rèn)知功能，但各指南未推薦此類藥物常規(guī)單獨(dú)使用，臨床醫(yī)生可選擇性應(yīng)用作為輔助治療。

　　多靶點(diǎn)全面治療包括在聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)遞質(zhì)藥物治療的基礎(chǔ)上，控制血壓（高/低）、血脂、血糖、腦缺血及營養(yǎng)不良狀態(tài)等危險(xiǎn)因素，教育看護(hù)者掌握護(hù)理及認(rèn)知康復(fù)原則和方法，結(jié)合個(gè)體化患者病情輔以各機(jī)制靶點(diǎn)藥物，如抗氧化劑、抗免疫炎性制劑及促智劑，但此類藥物不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用，以免因單獨(dú)用藥而致病情加重。隨著研究的進(jìn)展，還可能增加針對(duì)AD的Aβ及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的藥物治療。