氟哌啶醇是二十世紀六十年代上市的第一代抗精神病藥物之一。自上市以來，氟哌啶醇注射液就因其起效迅速、療效確切被廣泛應用于臨床控制激越等急性癥狀。

　　氟哌啶醇注射液起效迅速主要因為其可以在較短的時間內達到較高的血藥濃度。不過高血藥濃度不僅意味著更好的療效，還可能導致更多的不良反應，比如尖端扭轉型室性心動過速（TdP）。

　　上世紀末越來越多的證據(jù)表明過高的氟哌啶醇靜脈滴注累計劑量與TdP發(fā)生有關，2007年，美國FDA禁止氟哌啶醇用于靜脈滴注，如不得已使用靜脈滴注的給藥途徑，則必須配合心電監(jiān)護。

　　在美國，內科醫(yī)生常通過靜脈滴注氟哌啶醇的方式以起到鎮(zhèn)靜的效果，現(xiàn)在看來，靜脈滴注氟哌啶醇不易于管理也不夠安全。

　　精神科醫(yī)生通常選用肌內注射的給藥方式，同時聯(lián)合使用具有鎮(zhèn)靜作用的藥物，如勞拉西泮和/或苯海拉明。肌內注射氟哌啶醇的安全性又如何呢？

　　來自美國的肯塔基大學的Nasratullah Wahidi醫(yī)生報道了2例肌內注射氟哌啶醇后猝死的案例，這很有可能是與氟哌啶醇相關的藥物不良反應引起的。

　　案例1

　　患者男，27歲，體重88kg，非裔美國人。22歲時被診斷為慢性精神分裂癥，有多年吸煙史和藥物濫用史，此前有九次入院記錄。

　　在其中兩次入院期間，患者都曾接受過5mg氟哌啶醇肌內注射以控制精神病和激越癥狀，未出現(xiàn)明顯不良反應。

　　在第八次入院期間，患者曾經(jīng)拒絕服用口服藥，所以醫(yī)生給他肌內注射過兩次10mg氟哌啶醇及50mg苯海拉明，兩次注射時隔3天，均未出現(xiàn)明顯不良反應。

　　患者25歲時第九次入院，心電圖提示“竇性心動過緩”（58次/分），QT376ms，QTc363ms?；颊弋敃r服用的藥物包括：利培酮4mg/d，苯扎托品2mg/d，雙丙戊酸鈉1500mg/d。心電圖檢查前三天，患者還接受了37。5mg利培酮長效針劑治療，電解質水平未見異常。

　　總之，截止第九次入院，患者的QTc一直保持正常。

　　患者第十次入院為強制治療，入院后患者查體不合作，僅測得血壓130/90mmHg，脈搏106次/分。患者拒絕服用利培酮和苯扎托品，根據(jù)法院判決，患者須強制接受氟哌啶醇10mg和苯海拉明50mg治療。

　　在入院的前兩天，患者接受了4次（日兩次）氟哌啶醇肌內注射，其中3次為10mg，另一次由于護士失誤只注射了5mg；接受了4次（日兩次）苯海拉明肌內注射，每次50mg?？傆嫿邮芊哙ご技茸⑸?5mg，苯海拉明200mg。

　　第二天晚上注射后18分鐘，查房報告稱患者出現(xiàn)腿部運動異常，注射后33分鐘，患者失去意識。遂行搶救措施，注射后1小時13分鐘，患者醫(yī)治無效死亡。

　　尸檢示患者無明顯心臟或其他器官異常，宏觀和顯微鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈或心肌異常。

　　使用利物浦藥物不良反應工具評估發(fā)現(xiàn)，兩天內分4次注射35mg氟哌啶醇可能是誘發(fā)猝死的主要原因。Naranjo量表評分為+6，提示患者很可能死于藥物不良反應。患者之前接受過氟哌啶醇肌內注射且無不良反應，但此前接受注射間隔時間達三天，而此次注射間隔僅為半天。

　　案例2

　　患者女，42歲，非裔美國人，育有一子。18歲時被診斷為慢性精神分裂癥，曾8次于美國肯塔基州的精神衛(wèi)生機構接受治療。法院認定患者無行為能力，并指定其姐姐為法定監(jiān)護人。除了精神分裂癥，她還患有肥胖癥、2型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、胃食管反流病、季節(jié)性過敏、脫發(fā)等。

　　患者第九次入院是由于病情惡化被送至急診接受72小時監(jiān)護。姐姐報告稱患者曾長期（2年）使用雙丙戊酸鈉（500mg日兩次）和怕利哌酮長效注射劑（每月156mg），由于脫發(fā)，丙戊酸鈉被托吡酯替換。最后一次注射怕利哌酮的時間為入院前16天。

　　除了抗精神病藥，患者還因糖尿病每日服用甘精胰島素10單位，二甲雙胍2000mg；因高血壓病每日服用賴諾普利5mg；因過敏每日服用氯雷他定10mg。

　　在急診室，患者多次試圖攻擊醫(yī)生，行為怪異，隨地大小便。遂給予肌內注射氟哌啶醇5mg，口服氟哌啶醇5mg日兩次，雙丙戊酸鈉500mg日兩次。氟哌啶醇肌內注射后心電圖示竇性心動過速（111次/分），QT336ms，QTc457ms。血常規(guī)示血糖（472mg/dl）、白細胞（11700）、嗜中性粒細胞（7900）、糖基化血紅蛋白（10。4%）均超標。

　　在急診觀察3天各項指標逐漸恢復，轉入精神科病房繼續(xù)治療。在精神科病房患者情緒激動，偏執(zhí)且不合作，多次試圖闖入男病區(qū)。患者服用的口服藥物包括雙丙戊酸鈉1000mg/d，氟哌啶醇10mg/d，肌內注射的藥物包括氟哌啶醇10mg/d，勞拉西帕2mg/d。

　　轉入精神科第二天晚上，患者因被驚擾試圖闖入其他病房，晚11時額外口服了5mg氟哌啶醇、2mg勞拉西泮以及25mg苯海拉明，但仍無法入睡，于是又口服50mg雙羥萘酸羥嗪。

　　凌晨1：19，患者因激越行為又接受了20mg齊拉西酮和25mg苯海拉明肌內注射。

　　凌晨2：20患者安靜休息。

　　早7：15工作人員詢問患者是否需要用餐，患者睜開眼后用手勢表示自己不想吃飯想繼續(xù)睡覺。

　　早9：00，患者呼吸異常，護士呼叫患者無應答，脈搏及頸靜脈搏動微弱。

　　此時距注射齊拉西酮7小時41分鐘，距額外口服氟哌啶醇10小時。患者經(jīng)40分鐘搶救無效，死亡。

　　尸檢示患者無明顯心臟或其他器官異常，盡管患者患有代謝疾病，但未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化跡象。宏觀和顯微鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)心肌缺血，未發(fā)現(xiàn)肺栓塞。苯海拉明血藥濃度172ng/mL，羥嗪血藥濃度35。4ng/mL，均未超標。

　　利物浦藥物不良反應工具評估發(fā)現(xiàn)，注射齊拉西酮可能是誘發(fā)猝死的主要原因。Naranjo量表評分為+6提示死亡可能由齊拉西酮、氟哌啶醇以及怕利哌酮的聯(lián)用導致。

　　討論

　　雖然從尸檢報告中得不出明確的死因，但考慮到無心肌缺血，高劑量抗精神病藥注射，最有可能的解釋就是高抗精神病藥血清峰值導致的TdP。竇性心動過緩是TdP風險因素，案例1中的患者曾有過心動過緩的病史，但因為治療期間沒有進行持續(xù)監(jiān)測，無法證明其關聯(lián)性。

　　兩則病例均為非裔美國人，之前的一項研究表明，非裔美國人對氟哌啶醇的代謝能力較差，CYP2D6慢代謝型的非裔美國人氟哌啶醇的半衰期可超過7天，而一般人群氟哌啶醇的半衰期在3天以內。

　　除了CYP2D6，還有部分氟哌啶醇經(jīng)葡萄糖苷酸化代謝，而非洲人葡萄糖苷酸化酶的活性也低于一般人群。

　　最后靜脈注射的抗精神病藥物可能是壓垮駱駝的最后一根稻草，過高的血藥濃度可能會阻斷心臟鉀離子通道從而引發(fā)TdP。

　　案例1中的患者2天內累計注射氟哌啶醇達35mg。案例2中，除了最后注射齊拉西酮，還包括①常規(guī)服用氟哌啶醇；②三次額外使用氟哌啶醇；③156mg長效帕里哌酮針劑。

　　最后注射齊拉西酮是一個錯誤的決定，齊拉西酮和氟哌啶醇都是心臟鉀離子通道的阻滯劑，如果選用勞拉西泮來控制患者的激越行為或許可能避免患者死亡，因為勞拉西泮不會影響QTc。

　　兩個案例中的患者都曾是用過苯海拉明，那么患者死亡是否與苯海拉明有關呢？

　　案例一中苯海拉明累計劑量為200mg，案例二中為75mg。但這應該與猝死無關，原因有三：一是低劑量的苯海拉明不會引發(fā)TdP；二是苯海拉明可能誘發(fā)心動過速，這可能防止QTc延長；三是動物實驗提示苯海拉明與QTc延長無關。

　　小結

　　許多文獻關注了靜脈注射氟哌啶醇導致TdP的風險，但很少有人注意到肌內注射氟哌啶醇和/或齊拉西酮的風險。TdP高危因素包括猝死家族史、個人暈厥史、嚴重心臟病、心動過緩，低鉀血癥、低鈉血癥、QTc延長、年齡大于65歲等。對于這些患者，不應使用氟哌啶醇或齊拉西酮。

　　在肌內注射氟哌啶醇時，劑量不宜超過5mg，注射間隔不宜少于12h，如果治療激越效果不佳，可以考慮與苯二氮卓類（勞拉西泮）或抗膽堿能藥物（苯海拉明）聯(lián)用。

　　肌內注射齊拉西酮日劑量不宜超過40mg/d，每10mg注射間隔不應低于2小時。如果注射20mg齊拉西酮作為激越的干預措施，注射間隔不宜低于12小時。