目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的氯氮平適應(yīng)證包括難治性精神分裂癥，以及精神分裂癥/分裂情感性障礙患者的自殺行為。然而，氯氮平在臨床實(shí)踐中的超適應(yīng)證使用（off-labeluse）也相當(dāng)常見(jiàn)；其中一部分具有循證學(xué)證據(jù)，而另一些則缺乏證據(jù)，甚至可能對(duì)患者構(gòu)成傷害。

　　事實(shí)上，調(diào)查顯示60%的抗精神病藥處方為超適應(yīng)證使用；另一項(xiàng)研究則提示，坐診醫(yī)師所開(kāi)具的超適應(yīng)證處方中，有73%科學(xué)依據(jù)較弱，甚至完全沒(méi)有依據(jù)。

　　WilliamJ.Newman和BrianneM.Newman博士此前已發(fā)表過(guò)兩篇氯氮平相關(guān)文章，旨在加深臨床醫(yī)師對(duì)這一頗具特點(diǎn)的藥物的理解：

　　近期，兩位作者于發(fā)表CurrentPsychiatry發(fā)表了本系列的最后一篇文章，就氯氮平的超適應(yīng)證應(yīng)用展開(kāi)了探討。

　　具有循證學(xué)證據(jù)的氯氮平超適應(yīng)證使用

　　注意：作者并未提及失眠

　　雙相障礙

　　氯氮平治療雙相障礙的證據(jù)日益增加，主要包括一項(xiàng)針對(duì)難治性雙相維持治療的隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽研究，兩項(xiàng)針對(duì)急性躁狂的研究，以及包含3位難治性雙相障礙伴精神病性癥狀的患者（氯氮平采用超快滴定，其中一名患者5天內(nèi)加量至350mg/d）。

　　2015年，王傳躍等曾于BipolarDisord.（影響因子4.882）發(fā)表系統(tǒng)綜述，指出盡管證據(jù)仍較有限，但氯氮平可能是難治性雙相障礙的一種有效且相對(duì)安全的治療手段。

　　丹麥研究者則開(kāi)展了一項(xiàng)大規(guī)模（n=326）的回顧性分析，受試者均為雙相障礙患者，且無(wú)精神分裂癥譜系障礙病史。結(jié)果顯示，在精神科入院、聯(lián)用多種藥物及自傷等不良轉(zhuǎn)歸方面，氯氮平可帶來(lái)顯著的、具有臨床意義的獲益。

　　抑郁癥

　　氯氮平治療難治性單相抑郁的證據(jù)不及雙相障礙；而一項(xiàng)回顧性分析顯示，單相抑郁患者對(duì)氯氮平治療的應(yīng)答也不及雙相障礙。

　　大部分證據(jù)中，患者均為精神病性抑郁患者。例如有病例報(bào)告稱，氯氮平可同時(shí)顯著改善患者的抑郁及精神病性癥狀。

　　作者僅找到一項(xiàng)探討氯氮平治療非精神病性抑郁的個(gè)案：13歲時(shí)，患者在一次病毒感染后發(fā)病，此后表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的抑郁、睡眠過(guò)多及行為紊亂。27歲時(shí)，患者在一次發(fā)作中入院治療，并開(kāi)始采用低劑量氯氮平治療。出院后，患者繼續(xù)使用低劑量氯氮平（50-100mg/d），在30個(gè)月的時(shí)間內(nèi)無(wú)抑郁癥狀。

　　值得一提的是，盡管該患者存在復(fù)發(fā)性抑郁，但其整體臨床相與Kleine-Levin綜合征高度類似，而非原發(fā)性心境障礙。

　　邊緣型人格障礙（BPD）

　　心理治療是BPD治療的主力，藥物治療主要用于改善特定靶癥狀，包括憤怒及沖動(dòng)等。已有研究探討了喹硫平緩釋制劑針對(duì)BPD的療效，而一些小規(guī)模研究及病例組也將目光投向了氯氮平。

　　一項(xiàng)小規(guī)模開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示，15名BPD共病精神病性障礙住院患者在接受氯氮平治療（平均劑量250mg/d）后，多個(gè)量表得分出現(xiàn)了改善。22名主要診斷為BPD的女性患者中，氯氮平同樣在多個(gè)維度帶來(lái)了獲益，包括癥狀嚴(yán)重度及攻擊性事件的頻率等。治療改善最明顯的時(shí)段為治療的前6個(gè)月。一些個(gè)案報(bào)告也提示了氯氮平針對(duì)難治性BPD患者的療效。

　　物質(zhì)使用障礙

　　越來(lái)越多的研究顯示，由于氯氮平不同尋常的受體效應(yīng)，該藥可有效減少酒藥依賴患者的覓藥行為。大部分證據(jù)中，受試者均為共病酒藥依賴及精神病性障礙的個(gè)體。例如一項(xiàng)針對(duì)151名雙重診斷患者的自然研究中，經(jīng)過(guò)為期3年的治療，氯氮平組患者中有79%從酒精使用障礙中緩解，而這一比例在其他抗精神病藥組中僅為33.7%。

　　動(dòng)物研究也得到類似的結(jié)果：氯氮平可減少受試動(dòng)物的酒精攝入。

　　現(xiàn)有證據(jù)并不支持使用氯氮平直接治療酒藥濫用；但對(duì)于精神分裂癥譜系障礙共病酒藥濫用的患者，氯氮平或可一用。在高度可控的環(huán)境下，如住院病房或療養(yǎng)院等，這種治療手段或可帶來(lái)最大程度的獲益。

　　自殺傾向

　　為期兩年的國(guó)際自殺預(yù)防研究（InterSePT）是首項(xiàng)支持氯氮平降低精神分裂癥/分裂情感性障礙患者反復(fù)自殺風(fēng)險(xiǎn)的研究，其結(jié)果也與早期的觀察一致，包括原發(fā)性精神病性障礙患者抑郁及無(wú)望感的改善。目前認(rèn)為，自殺與5-HT之間存在關(guān)聯(lián)，而氯氮平的5-HT能作用或可解釋上述效應(yīng)。

　　與抑郁類似，大部分氯氮平研究中的受試者共病精神病性障礙。僅有一項(xiàng)研究探討了氯氮平針對(duì)雙相障礙患者自殺行為的效應(yīng)：該患者曾嘗試多種其他干預(yù)手段，包括電休克，但效果均不佳；而經(jīng)過(guò)氯氮平治療，患者的自殺觀念、自殺嘗試及住院均有了極為顯著的改善。

　　攻擊性

　　目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何針對(duì)攻擊行為的長(zhǎng)期治療手段，而很多醫(yī)生則將目光投向了非典型抗精神病藥。實(shí)際情況是，其他抗精神病藥所帶來(lái)的獲益均存疑，但氯氮平是個(gè)例外。得益于其獨(dú)特而廣泛的DA及5-HT受體機(jī)制，氯氮平針對(duì)攻擊性的療效顯著優(yōu)于其他抗精神病藥。例如，氯氮平的D1受體效應(yīng)可能改善攻擊行為本身，而5-HT2A效應(yīng)則可改善與攻擊行為相關(guān)的沖動(dòng)性。

　　已有證據(jù)顯示，氯氮平可顯著改善精神病性障礙患者的長(zhǎng)期攻擊性。然而，氯氮平的上述效應(yīng)可能并不僅僅來(lái)源于鎮(zhèn)靜，或精神病性癥狀的改善；換言之，基于氯氮平的機(jī)制，其效應(yīng)或可推廣至非精神分裂癥譜系障礙患者。例如一項(xiàng)納入了7名反社會(huì)性人格障礙且無(wú)精神病性障礙個(gè)體的病例組報(bào)告稱，所有患者均從氯氮平治療中獲益，沖動(dòng)失控及憤怒的改善尤為明顯。

　　此外，在由利培酮換為氯氮平后，2名廣泛性發(fā)育障礙患者的自傷行為（SIB）及攻擊性也出現(xiàn)了顯著的改善。

　　帕金森?。≒D）

　　氯氮平改善運(yùn)動(dòng)障礙的最全面證據(jù)來(lái)自PD。老年精神科的醫(yī)生常使用氯氮平（尤其是低劑量）治療PD患者的精神病性癥狀。由于氯氮平引發(fā)錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，氯氮平和喹硫平在此種場(chǎng)景下的應(yīng)用較多。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示，低劑量氯氮平可有效改善PD患者的擬多巴胺能精神病性癥狀，且不惡化總體運(yùn)動(dòng)功能。

　　此外，還有證據(jù)顯示，氯氮平可有效改善無(wú)精神病性癥狀情況下的左旋多巴所致運(yùn)動(dòng)障礙（LID）。一項(xiàng)循證綜述中，運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)將氯氮平描述為L(zhǎng)ID的「有效及可能有用」的干預(yù)手段。

　　遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)/肌張力障礙

　　一項(xiàng)回顧性研究顯示，30名接受氯氮平治療的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）患者中，有43%出現(xiàn)了改善，尤其是共病肌張力障礙者。另一項(xiàng)回顧性分析（n=48）得到了類似的結(jié)果。病例組及個(gè)案報(bào)告也支持單藥使用氯氮平治療遲發(fā)性肌張力障礙。

　　然而，針對(duì)老年尤其是伴有癡呆的個(gè)體，使用包括氯氮平在內(nèi)的抗精神病藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎：黑框警告提示，此類藥物可升高癡呆個(gè)體的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　超適應(yīng)證用藥七步走

　　一、針對(duì)希望達(dá)到的目的，首先考慮使用適應(yīng)證明確的藥物；

　　二、將選藥思路擴(kuò)展至其他獲批藥物，包括有其他適應(yīng)證而無(wú)目標(biāo)適應(yīng)證的藥物；

　　三、基于有力的科學(xué)證據(jù)選擇藥物，并熟悉現(xiàn)有文獻(xiàn)；

　　四、確定超適應(yīng)證的使用劑量，同時(shí)參考適應(yīng)證下的劑量參數(shù)；

　　五、向患者或治療決策制定者明確解釋，此種使用屬于超適應(yīng)證用藥，并記錄本次談話；

　　六、與患者討論非適應(yīng)證用藥的現(xiàn)有證據(jù)，并記錄本次談話；

　　七、與患者討論受文獻(xiàn)證據(jù)支持的其他治療手段，并記錄本次談話。