(一)發(fā)病原因

　　從現(xiàn)有的流行病學(xué)資料來看，AD可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會(huì)心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經(jīng)病理學(xué)，特別是分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展，為AD病理生理和病因?qū)W研究奠定了基礎(chǔ)，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠(yuǎn)未闡明。流行病學(xué)研究分析AD的危險(xiǎn)因素，為尋找病因提供了線索，但危險(xiǎn)因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個(gè)問題不同側(cè)面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關(guān)：

　　1.家族史絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是AD的危險(xiǎn)因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險(xiǎn)性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實(shí)，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對(duì)染色體。可見癡呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發(fā)病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報(bào)道。少數(shù)老年單卵孿生子(MT)研究報(bào)道的同病率并不是很高。多數(shù)報(bào)道提示AD存在家族聚集現(xiàn)象，AD與一級(jí)親屬陽性家族史的關(guān)系也比較肯定。據(jù)現(xiàn)有資料，8篇病例對(duì)照研究，AD與一級(jí)親屬癡呆史關(guān)聯(lián)顯著，另一篇未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。對(duì)歐洲的11項(xiàng)病例對(duì)照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級(jí)親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險(xiǎn)增加3倍以上。對(duì)載脂蛋白E(ApoE)基因型在人群中分布頻率的研究，進(jìn)一步支持遺傳因素對(duì)AD的發(fā)病作用。已經(jīng)證明ApoE等位基因ε4是AD的重要危險(xiǎn)因素。ApoEε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。ApoEε4基因在尸解證實(shí)的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對(duì)照人群中約為16%，帶一個(gè)ε4等位基因患AD的危險(xiǎn)是普通人群的2～3倍，而攜2個(gè)ε4等位基因的患病危險(xiǎn)約為普通人群的8倍。現(xiàn)在已經(jīng)清楚ApoEε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對(duì)AD發(fā)病的預(yù)測作用還有待前瞻性研究來證實(shí)。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。但這種對(duì)陽性結(jié)果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。

　　2.一些軀體疾病如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險(xiǎn)因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對(duì)危險(xiǎn)度為1.6)。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與AD無關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究認(rèn)為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關(guān)。比較早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動(dòng)物腦史等未能證明這些因素與AD有關(guān)。曾經(jīng)作為AD危險(xiǎn)因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示鋁鹽對(duì)學(xué)習(xí)和記憶有影響;流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)。Michel等根據(jù)法國一項(xiàng)癡呆患病率研究的初步結(jié)果報(bào)道，鋁是AD的患病危險(xiǎn)因素，但進(jìn)一步分析后又否認(rèn)了此結(jié)果。Flaten等(1990)報(bào)道飲水中鋁的含量與癡呆相關(guān)。此后有多項(xiàng)研究未能證實(shí)鋁是AD的危險(xiǎn)因素。對(duì)重金屬接觸史包括接觸鋁的人進(jìn)行病例對(duì)照研究也沒有發(fā)現(xiàn)哪一種重金屬與AD有關(guān)?？赡苡捎阡X或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險(xiǎn)因素。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)吸煙非但不是AD的危險(xiǎn)因素，相反對(duì)AD起保護(hù)作用。而有作者未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。

　　3.教育水平低教育水平與癡呆的患病率增高有關(guān)的報(bào)道越來越多。上海報(bào)道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學(xué)齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學(xué)調(diào)查也有類似發(fā)現(xiàn)。但一篇日本病例對(duì)照研究，未發(fā)現(xiàn)教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關(guān)聯(lián)。對(duì)此尚無合理解釋，有些學(xué)者認(rèn)為這是因系統(tǒng)誤差造成的。由于多數(shù)流行病學(xué)研究都是采用二階段篩查檢查法，對(duì)篩查陽性的患者再進(jìn)行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認(rèn)知測驗(yàn)得分低，容易進(jìn)入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實(shí)上這些人可能根本就沒有認(rèn)知功能下降。認(rèn)為這是由于文盲本身生物學(xué)特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，進(jìn)一步使這個(gè)問題復(fù)雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時(shí)根據(jù)篩查對(duì)象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統(tǒng)誤差，結(jié)果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)了這一結(jié)果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓(xùn)練促進(jìn)了皮質(zhì)突觸的發(fā)育，使突觸數(shù)量增加和“腦貯備”(brainreserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時(shí)間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認(rèn)知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對(duì)較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關(guān)系。

　　4.頭部外傷頭部外傷指伴有意識(shí)障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險(xiǎn)因素已有較多報(bào)道。12篇病例對(duì)照研究，有3篇發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián);4篇AD既往外傷史較對(duì)照組多，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，其余5篇未發(fā)現(xiàn)二者有任何關(guān)聯(lián)。但最近一項(xiàng)嚴(yán)重腦外傷的隨訪研究報(bào)道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴(yán)重腦外傷患者25年，結(jié)果有大約1/3的患者腦組織中出現(xiàn)類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但還不能肯定。

　　5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲)由于先天愚型(Down’ssyndrome，DS)可能為AD危險(xiǎn)因素，而DS危險(xiǎn)隨母育齡增高而上升。有9篇病例對(duì)照研究，有的發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，有的發(fā)現(xiàn)有差異但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，或根本未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)，有的則認(rèn)為僅是某些散發(fā)型AD的危險(xiǎn)因素。

　　6.其他免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會(huì)心理因素可成為發(fā)病誘因。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　1.遺傳因素DS有AD類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生AD幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號(hào)染色體，乃引起對(duì)AD遺傳學(xué)研究極大興趣。但AD遺傳學(xué)研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患AD危險(xiǎn)率比一般人群約高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)復(fù)習(xí)了AD家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患AD的危險(xiǎn)，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統(tǒng)計(jì)分析，F(xiàn)AD一級(jí)親屬患AD的危險(xiǎn)率高達(dá)50%，而對(duì)照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關(guān)的顯性常染色體顯性遺傳;文獻(xiàn)有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

　　雙生子研究是臨床遺傳學(xué)研究重要方法，Kallman(1956)研究了108對(duì)雙生子同病率，單卵雙生為42.8%，雙卵雙生為8%。由于某些單卵和雙卵雙生子發(fā)病年齡差距甚大，不同病雙生子以后可能同病。因此，單卵雙生和雙卵雙生同病率估計(jì)比較接近約為40%，即雙生子之一患AD，另一同胞患AD的幾率大約為40%，但該同胞發(fā)病時(shí)間可能要晚得多。

　　分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展為AD的病因?qū)W研究提供了廣闊前景。與AD有關(guān)的遺傳學(xué)位點(diǎn)，目前已知的至少有以下4個(gè)：早發(fā)型AD基因座分別位于2l號(hào)染色體、14號(hào)染色體和1號(hào)染色體。相應(yīng)的可能致病基因?yàn)锳PP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號(hào)染色體，可能致病基因?yàn)檩d脂蛋白E(ApoE)基因。提示AD遺傳的異質(zhì)性，即不同的DNA改變引致同一臨床表現(xiàn)，或基因型不同而表型相同，分述如下：

　　(1)早發(fā)型AD：多數(shù)新資料來自少見的早發(fā)型，具有AD家族史或DS病人的研究。在與AD有關(guān)疾病基因的研究中，已取得了相當(dāng)可觀的進(jìn)展，已發(fā)現(xiàn)3個(gè)基因的突變與早發(fā)型家族性常染色體顯性遺傳的AD有關(guān)。21號(hào)染色體的APP基因突變與β淀粉樣蛋白序列相鄰。APP是位于細(xì)胞膜、高爾基復(fù)合體和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉樣蛋白部分位于膜內(nèi)，部分位于膜外。在細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠中，突變的APP表達(dá)導(dǎo)致β淀粉樣蛋白產(chǎn)生增多，SAPP產(chǎn)生減少。β淀粉樣蛋白升高會(huì)促進(jìn)老年斑的形成，并與其毒性有關(guān)。APP突變引起的神經(jīng)元蛻變后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因?yàn)镾APP能促進(jìn)神經(jīng)元的生存和增加其可塑性，還能保護(hù)神經(jīng)元不受興奮毒性物質(zhì)和氧化損傷。大部分的早發(fā)型家族性AD并不是由APP突變引起。另外兩個(gè)與早發(fā)型家族性AD有關(guān)的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14號(hào)染色體，PS-2位于1號(hào)染色體。PS-1和PS-2表達(dá)也是跨膜蛋白，它們位于大腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。表達(dá)早老素的細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，早老素突變能增加β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生量，并增加神經(jīng)元對(duì)代謝和氧化傷害的敏感性。早老素基因突變引起病理活動(dòng)可能包括擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2調(diào)節(jié)。

　?、僭绨l(fā)型AD21號(hào)染色體基因座與APP基因：St.George-Hyslop等(1987)對(duì)8代中分別有48例和54例，6代中有20例和23例的4個(gè)常染色體顯性遺傳高發(fā)FAD家系，用2l號(hào)染色體DNA探針進(jìn)行連鎖分析。發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD基因座位于21號(hào)染色體21q11.2-21q22.2區(qū)。Schellenberg(1991)對(duì)21號(hào)染色體長臂各區(qū)測定，優(yōu)勢對(duì)數(shù)值(lodscore，logoftheoddoflinkage)僅在一些早發(fā)型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈現(xiàn)負(fù)值。提示早發(fā)型AD的部分亞群與2l號(hào)染色體連鎖，而一部分定位尚不完全清楚。

　　SP的βA4由39～43個(gè)氨基酸組成，由APP基因編碼，連鎖分析該基因也定位于21q11.2-21q22.2區(qū)，提示APP基因可能與AD發(fā)病有關(guān)。APP基因含18個(gè)外顯子，在轉(zhuǎn)錄過程中，因7、8和15外顯子選擇性剪接，產(chǎn)生相應(yīng)編碼為770、751和695個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄子APP770、APP751和APP695。編碼β淀粉樣蛋白的是APP基因的16和17外顯子。

　　突變系指基因序列上的突變，結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致功能的異常，影響其表達(dá)的蛋白質(zhì)的質(zhì)和量。突變有的是基因部分缺失或全部缺失，有的則是由于外源DNA序列插入，插入發(fā)生在外顯子上，遺傳密碼發(fā)生改變，結(jié)果引起蛋白序列較大變動(dòng)。最早發(fā)現(xiàn)的APP基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應(yīng)于β淀粉樣蛋白第22個(gè)氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。以后又在?個(gè)早發(fā)型AD家系發(fā)現(xiàn)717號(hào)密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔儭?/p>

　　上述APP基因突變均位于βA4區(qū)或鄰近區(qū)域，提示該基因突變可能與βA4形成和AD發(fā)病有關(guān)。然而21號(hào)染色體APP基因突變，僅見于2%～3%少數(shù)FAD病人，多數(shù)FAD和晚發(fā)AD未見此種突變。

　　②14號(hào)染色體基因座與AD3、S182基因：自從1991年發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD家系A(chǔ)PP基因突變后，科學(xué)家一直致力尋找AD其他相關(guān)基因。用短串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性標(biāo)記連鎖分析，發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD的另一致病基因座位于14號(hào)染色體長臂中間14q24.3區(qū)。9個(gè)家系得到的連鎖優(yōu)勢對(duì)數(shù)值Z=9.01(Z>3有連鎖性)。迄今已在11個(gè)家系發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD與14號(hào)染色體連鎖。有關(guān)基因(AD3和S182，不同的研究者對(duì)同一基因可能使用不同名稱)已被克隆，是一種常染色體顯性基因，其突變可能是70%～80%早發(fā)型AD的病因。

　?、?號(hào)染色體基因座與STM2或E5-1基因：最近對(duì)4個(gè)VG(ValgaGerman)家系A(chǔ)D患者進(jìn)行了1號(hào)染色體STM2基因全部編碼區(qū)的序列分析，結(jié)果在141號(hào)密碼子發(fā)現(xiàn)突變，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141I突變。這個(gè)基因稱為STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14號(hào)染色體上的S182基因都編碼跨膜蛋白，都是常染色體顯性遺傳。在分子結(jié)構(gòu)，突變發(fā)生位點(diǎn)上都有很高的同源性，可能屬于一個(gè)基因家族，因而將14號(hào)染色體AD基因稱為早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起。1號(hào)染色體上AD基因稱為早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1與早發(fā)型AD的一個(gè)小亞組VG有關(guān)。早老素的發(fā)現(xiàn)是AD研究領(lǐng)域近年來重大突破，已成為AD研究的熱點(diǎn)。

　　(2)晚發(fā)型AD：19號(hào)染色體基因座和載脂蛋白(ApoE)基因，在更常見的散發(fā)性晚發(fā)型AD中，ApoE基因(ApoEε4)是當(dāng)前分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)。已知ApoE是一種血脂運(yùn)轉(zhuǎn)有關(guān)的血漿蛋白，是高血脂和動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因子。腦中ApoE參與脂代謝，在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷的再生中可能起部分作用。

　　在晚發(fā)型AD的遺傳研究中，發(fā)現(xiàn)ApoE基因是晚發(fā)型AD的重要危險(xiǎn)基因。ApoE基因定位于19號(hào)染色體的19q13.2位點(diǎn)，編碼的ApoE是一種與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為34×103，由299個(gè)氨基酸組成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白顆粒的組成成分之一。在大腦中，ApoE是由星形細(xì)胞產(chǎn)生，在腦組織局部脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用，特別是與神經(jīng)元損傷和變性后，髓鞘磷脂的代謝和修復(fù)密切相關(guān)。ApoE有3種常見亞型，即E2、E3和E4，分別由3種復(fù)等位基因ε2、ε3和ε4編碼。ApoE3種蛋白亞型的差別僅在112和158兩個(gè)位置的氨基酸不同。這種差異是由于ApoE基因在這兩個(gè)密碼子位置的單堿多態(tài)性所致。雖然不同人群中，ApoE各等位基因的分布頻率有差異，但ε3最常見，其次是ε4，ε2較少見。正常白人中ApoE等位基因的頻率分布為：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。據(jù)報(bào)道，正常漢族人群中的分布為：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究證實(shí)，ApoEε4等位基因的頻率，在家族性和散發(fā)性AD中顯著升高。家族性AD時(shí)ApoEε4等位基因的頻率最高，約為50%，經(jīng)尸解確診AD患者的ApoEε4也比較高，散發(fā)性AD的頻率為24%～40%。進(jìn)一步的研究表明，ApoEε4等位基因與晚發(fā)型AD明顯關(guān)聯(lián)。攜帶ApoEε4等位基因使用AD的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且使發(fā)病年齡提前。有趣的是ApoEε2等位基因似乎具有保護(hù)作用，攜帶此基因可減少患病風(fēng)險(xiǎn)，使發(fā)病年齡延遲。ApoE等位基因型為ε4/ε4的患病風(fēng)險(xiǎn)最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)小于ε3/ε3個(gè)體，ε2/ε4與ε3/ε3型個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。ε4等位基因只是一個(gè)危險(xiǎn)因素，攜帶ε4等位基因并不意味著必定導(dǎo)致AD，有許多AD患者沒有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的個(gè)體即使達(dá)高齡也沒有癡呆的證據(jù)。因此，可能有多種基因或其他因素促使AD發(fā)病。各國人群ApoEε4等位基因頻率分布見表3和表4。

　　最近發(fā)現(xiàn)，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影響與ApoE基因有關(guān)的患病風(fēng)險(xiǎn)。ApoE基因型為ε4/ε4，同時(shí)ACT基因型為A/A個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。先前也曾發(fā)現(xiàn)ApoE基因型可影響具APP突變的AD患者發(fā)病年齡，攜ε4/ε4基因型的發(fā)病年齡顯著提前。ApoE是如何影響AD發(fā)病的機(jī)制還不能肯定。在實(shí)驗(yàn)室，ApoE與tau蛋白和β淀粉樣蛋白都能結(jié)合。曾經(jīng)假設(shè)ApoE與β淀粉樣蛋白結(jié)合后能促進(jìn)老年斑的形成，并影響β淀粉樣蛋白的代謝，而ApoEⅡ可防止tau蛋白的過度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因與AD的發(fā)病有關(guān)。AD病因的這種遺傳異質(zhì)性表明，AD可能并非一種疾病，或許是多種疾病的集合。與晚發(fā)型AD患病有關(guān)的所謂危險(xiǎn)基因還有許多，例如，ACT基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、線粒體基因等，這些基因的作用尚未闡明。

　　tau蛋白基因突變可引起家族性額顳葉型癡呆，但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)AD有tau蛋白基因突變。Creutzfeldt-Jacobdisease(CJD)或稱人海綿樣腦病，是一種罕見的癡呆。CJD的年發(fā)病率約為百萬分之一，可分為遺傳性和獲得性兩型，遺傳性CJD占5%～10%。70%的遺傳性CJD是由PRNP基因的100K點(diǎn)突變所致。

　　以上顯示尼日利亞ApoEε4頻率最高，其次為蘇丹，我國人群(北京)ε4頻率最低。

　　大約近2/3的AD病人至少有1個(gè)ApoEε4等位基因，遺傳上有2個(gè)ApoEε4等位基因的病人，發(fā)生AD的可能性是遺傳有2個(gè)ApoEε3或ApoEε2等位基因的8倍。估計(jì)全球1/4的人群為雜合子ApoEε4等位基因。另2%～3%人群為純合子，純合子人群發(fā)生AD的危險(xiǎn)高達(dá)90%。ApoFε4基因不僅有助預(yù)測誰可能得AD，而且還存在劑量效應(yīng)，表現(xiàn)為對(duì)發(fā)病年齡的影響。Corder等(1994)報(bào)道一組遲發(fā)型AD家系，每增加1個(gè)ε4基因拷貝。AD發(fā)病年齡提前7～9年。無ε4基因者平均發(fā)病年齡為84.3歲，1個(gè)E4基因者為75.5歲，2個(gè)者發(fā)病年齡68.4歲。

　　有人對(duì)患多種內(nèi)科病的1000名高齡老人(平均年齡85歲)進(jìn)行ApoEε基因檢測，發(fā)現(xiàn)ApoEε4基因頻率與MMSE認(rèn)知測驗(yàn)分值下降顯著相關(guān)。認(rèn)知測驗(yàn)減分的相對(duì)危險(xiǎn)性明顯受ApoEε4基因劑量影響。雖ApoE是高脂血癥和動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，但ApoEε4基因劑量并不增加腦血管病相對(duì)危險(xiǎn)度，然而有ApoEε4等位基因者腦血管病并發(fā)癡呆的危險(xiǎn)性上升。該作者還觀察了AooEε基因?qū)δ承┎∪苏J(rèn)知功能減退的影響，發(fā)現(xiàn)有ApoEε4等位基因者，在6個(gè)月隨訪中，MMSE分值比無ApoEε4者低得多。

　　然而，某些含ApoEε4基因的百歲老人并無癡呆，而且約40%AD病人并沒有ε4等位基因。另外對(duì)含ApoEε4基因者長達(dá)20年監(jiān)測未出現(xiàn)AD，因此就目前資料來看，ApoEε4基因可能只是AD的危險(xiǎn)因素而并非AD的病因。像冠心病和腫瘤等多基因疾病一樣，環(huán)境因素在基因激活或突變中可能起扳機(jī)作用。

　　總之，現(xiàn)有資料表明早發(fā)型AD基因座分別位于21、14和1號(hào)染色體，相應(yīng)的基因?yàn)锳PP(與βA4形成有關(guān))、S182(早老素-1，70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起)和STM2/E5-1(早老素-2與VG早發(fā)型AD有關(guān))。遲發(fā)型AD基因座位于19號(hào)染色體，相應(yīng)的基因?yàn)锳poE。綜上可見AD具有遺傳異質(zhì)性，表明AD不可能是單基因遺傳，而可能是遺傳與環(huán)境因素相互作用，是一個(gè)多基因障礙。遺傳傳遞不可能解釋普通人群中多數(shù)AD病例。

　　2.細(xì)胞骨架和突觸老年期癡呆的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都有結(jié)構(gòu)改變。這些改變包括神經(jīng)細(xì)胞死亡、樹突收縮和膨脹、突觸減少和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)?？刂萍?xì)胞生長和活動(dòng)的細(xì)胞信號(hào)通路也會(huì)發(fā)生變化。細(xì)胞骨架包含許多不同大小的聚合體和蛋白質(zhì)成分。聚合體分為微絲(直徑6nm)，由肌動(dòng)蛋白構(gòu)成;中絲(直徑10～15nm)，由一種或多種特殊的中絲蛋白構(gòu)成，不同細(xì)胞中各不相同(如神經(jīng)元中的神經(jīng)絲蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的膠質(zhì)纖維酸蛋白);微管(直徑25nm)，由微管蛋白構(gòu)成。除形成細(xì)胞骨架的絲蛋白外，細(xì)胞還有一些與細(xì)胞骨架結(jié)合的蛋白，這些蛋白能調(diào)節(jié)神經(jīng)絲蛋白的聚合和解聚合反應(yīng)。神經(jīng)元表達(dá)幾個(gè)與微管結(jié)合的蛋白質(zhì)(MAP)，它們分布在復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中不同部位，例如，MAP-2存在于樹突中而軸突中沒有，tau蛋白存在于軸突中而樹突中沒有。

　　正常老化過程中，細(xì)胞骨架中的蛋白質(zhì)含量沒有很大的變化(如微管、肌動(dòng)蛋白和神經(jīng)絲蛋白)，但細(xì)胞骨架排列和細(xì)胞骨架蛋白翻譯后的修飾有所變化，例如，有些腦區(qū)tau蛋白的磷酸化水平增高，特別是與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的區(qū)域(如海馬和前腦基底)。另外，有些神經(jīng)元中由鈣調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神經(jīng)膠質(zhì)的纖維酸性蛋白增加。對(duì)嚙齒類動(dòng)物和人類的不同突觸進(jìn)行多種類型的分析發(fā)現(xiàn)，在老化過程中某些腦區(qū)的突觸數(shù)量會(huì)減少，但突觸體積增大可以彌補(bǔ)這種減少，突觸可有“重建”。

　　AD的重要神經(jīng)病理變化NFT是皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)的不溶性蛋白質(zhì)沉積。在電子顯微鏡下，構(gòu)成纏結(jié)的蛋白質(zhì)為雙股螺旋絲(PHF)。PHF橫向聯(lián)結(jié)緊密、高度不溶。雙股螺旋絲的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量為5萬～6萬，是一種微管結(jié)合蛋白。編碼該蛋白的基因位于17號(hào)染色體的長臂。tau蛋白對(duì)維持神經(jīng)元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經(jīng)原中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3個(gè)或4個(gè)重復(fù)序列，這些系列組成微管結(jié)合位點(diǎn)。tau蛋白過度磷酸化后，其與微管的結(jié)合功能受到影響，參與形成NFT、神經(jīng)元網(wǎng)線(neuronalthread)和老年斑?，F(xiàn)在還不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何橫向緊密結(jié)合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神經(jīng)元的活性異?？赡芘ctau蛋白的過度磷酸化有關(guān)。

　　NFT是tau蛋白在退化的神經(jīng)元胞質(zhì)中形成的細(xì)絲狀累積。有纏結(jié)的神經(jīng)元微管數(shù)量減少，細(xì)胞中常有微管結(jié)合蛋白如MAP-2和tau蛋白的構(gòu)型改變。在NFT中tau蛋白被過度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改變引起去磷酸化減少或脂質(zhì)的直接氧化和過氧化產(chǎn)物如4-hydroxynonenal的共價(jià)鍵修飾所致。

　　突觸減少是AD的特征之一。突觸減少是否發(fā)生在細(xì)胞死亡前尚無定論，但肯定與神經(jīng)元退化和死亡有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，突觸內(nèi)的興奮性中毒會(huì)導(dǎo)致突觸退化，這可能會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的死亡進(jìn)程。在脊髓樹突突觸后膜谷氨酸受體聚積明顯增加，表明在正常的生理性突觸傳遞中有大量的Ca2內(nèi)流。與衰老相關(guān)的生化改變(如神經(jīng)元能量不足和氧化水平增高)和與疾病有關(guān)的生化改變(如AD的淀粉樣蛋白)會(huì)使突觸容易受興奮性中毒損害。

　　3.中樞神經(jīng)遞質(zhì)為探索AD的發(fā)病機(jī)制，對(duì)AD病人中樞神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行了深入研究。Ach(乙酰膽堿)在腦和脊髓的某些神經(jīng)元中起神經(jīng)遞質(zhì)的作用。基底前腦神經(jīng)元的膽堿能神經(jīng)通路與廣泛的皮質(zhì)區(qū)域和海馬聯(lián)結(jié)，這些膽堿能神經(jīng)元與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)。20世紀(jì)90年代以來，AD腦中神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、受體數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)合成酶成為AD研究的重點(diǎn)。已明確有很多重要神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)廣泛脫失，特別是在大腦皮質(zhì)和海馬聯(lián)合區(qū)。一般認(rèn)為，AD的核心癥狀記憶喪失是由于乙酰膽堿缺失引起，此即AD膽堿功能低下假說。根據(jù)為：①AD病人存在廣泛nbM膽堿能神經(jīng)元變性和脫失;②數(shù)百例確診AD病人中，腦中乙酰膽堿及其合成酶膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平低下，在一些腦區(qū)ChAT可減少到正常水平的30%。