慢性復發(fā)性胰腺炎
治療的基本原則是去除病因,并以控制癥狀、改善胰腺功能和治療并發(fā)癥為重點;強調(diào)以個體化治療為原則的治療方案;注意兼顧局部治療與全身治療,進行病因治療和對癥治療、保守治療和手術(shù)治療相結(jié)合的綜合治療。
目前,多數(shù)治療均旨在通過減少胰腺外分泌以讓胰腺“休息”,然而其效果欠佳。治療的基本目的是減輕疼痛、糾正胰腺功能不全及并發(fā)癥的處理。
1.一般治療
(1)慢性胰腺炎患者須絕對戒酒,避免暴飲暴食。
(2)慎用某些可能與發(fā)病有關(guān)的藥物:柳氮磺吡啶、雌激素、糖皮質(zhì)激素、吲哚美辛、氫氯噻嗪、甲基多巴等。
(3)慢性胰腺炎患者常因食欲減退、吸收不良及腹瀉,尤其是脂肪瀉,常有體重減輕及營養(yǎng)不良的表現(xiàn),應給予高熱量、高蛋白、高糖、高維生素及低脂肪飲食。保證每天總熱量供給的前提是胰酶制劑的補充??偀崃康?0%應由糖供給,每天補充的蛋白質(zhì)不少于100~200g,其中一半應為動物蛋白,如魚、肉類及雞蛋等。脂肪的供給應強調(diào)補充水溶性的、易被機體吸收的中鏈脂肪酸,其吸收后進入門靜脈而不是腸淋巴系統(tǒng)。某些長鏈脂肪酸有強烈的刺激作用,不宜使用。對長期脂肪瀉患者,應注意補充足夠的脂溶性維生素,如A、D、E、K及B族維生素,適當補充各種微量元素。對少數(shù)胰腺外分泌功能嚴重喪失的晚期慢性胰腺炎患者,還可采用胃腸外營養(yǎng)(TPN)的治療措施,即從靜脈途徑給入葡萄糖、中鏈脂肪乳制劑、氨基酸和白蛋白、電解質(zhì)、脂溶性維生素等,以保證熱量的供給。TNP治療可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月,也有維持數(shù)年的報道。
(4)在急性發(fā)作期,特別是伴有膽道感染的患者,應使用抗生素。如急性發(fā)作呈重癥表現(xiàn),應進行嚴密監(jiān)護并選用生長抑素等藥物積極治療。
2.腹痛的治療 腹痛是慢性胰腺炎最主要的癥狀。疼痛的程度可由偶爾的餐后不適到伴有惡心、嘔吐及體重減輕的持續(xù)上腹痛。腹痛嚴重影響患者的生存質(zhì)量,并可能導致麻醉止痛劑的成癮。
(1)腹痛的原因:
?、僖认俚募毙匝装Y:慢性胰腺炎??啥啻伟l(fā)生急性炎癥,每次發(fā)作癥狀類似,但一般后續(xù)發(fā)作時的腹痛程度較第1、第2次為輕。
?、谏窠?jīng)系統(tǒng)受累:支配胰腺的神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥是慢性胰腺炎疼痛的又一重要原因。有研究發(fā)現(xiàn)胰腺小葉間及小葉內(nèi)神經(jīng)束的數(shù)量增多、直徑增大,并有周圍神經(jīng)髓鞘的崩解,當髓鞘發(fā)生崩解以后,炎癥細胞在神經(jīng)周圍聚集,釋放炎癥介質(zhì)刺激神經(jīng)末梢,導致疼痛;但尚不清楚為何類似變化亦發(fā)生于無痛患者。
?、垡裙軆?nèi)壓力增高:許多研究觀察到,擴張的胰管內(nèi)、假性囊腫內(nèi)及有腹痛的慢性胰腺炎的胰腺實質(zhì)內(nèi),在慢性胰腺炎手術(shù)時可發(fā)現(xiàn)胰管內(nèi)壓明顯增加,手術(shù)后其壓力恢復正常。
④十二指腸或共同通道的狹窄:通常是由于胰頭纖維化引起,亦與腹痛有關(guān),具體見“并發(fā)癥及其處理”。
(2)治療:腹痛的治療應根據(jù)病人疼痛的程度、持續(xù)的時間而定。對部分病例,控制疼痛是十分困難的,而且應注意到,許多研究中發(fā)現(xiàn)有近30%的病例安慰劑治療有效。目前的治療是采取綜合性的措施。主要方法有:
?、僦雇此幬铮阂话闶窍仁褂蒙倭糠锹樽硇灾雇磩?,如阿司匹林、索米痛片(去痛片)、吲哚美辛、對乙酰氨基酚等非甾體類抗炎藥以及布桂嗪(強痛定)、曲馬朵等較強的鎮(zhèn)痛藥。若腹痛嚴重,確實影響生活質(zhì)量者,可酌情應用麻醉性止痛藥,如可卡因、鹽酸罌粟堿、哌替啶等阿片衍生物,也可使用小劑量的嗎啡緩釋片,如美斯康定等,大劑量嗎啡可增高Oddi括約肌的張力,不宜采用。醫(yī)生在給予止痛藥物,尤其是麻醉劑時,應盡量減少成癮的可能。另外,使用止痛藥時,注意防止便秘,而且,因便秘導致腹部不適有可能被認為是腹痛而被再次加用止痛劑。
?、跍p少胰腺實質(zhì)炎癥:慢性胰腺炎若因急性炎癥而使病情惡化時,其治療與急性胰腺炎相同,尚無預防急性炎癥發(fā)作的特異飲食方法。
?、劢疲航剖潜仨毜?,尤其對于酒精性胰腺炎,絕對禁酒后可使75%的患者疼痛癥狀得以緩解。酒精性胰腺炎患者若繼續(xù)飲酒,其病死率大大提高。
?、芙档鸵裙軆?nèi)壓力:
A.抑制分泌:
a.質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2受體阻滯藥:若胰液分泌過多導致胰管內(nèi)壓力過高而引發(fā)疼痛,則使用PPI或H2受體阻滯藥可通過減少胰液分泌,將十二指腸內(nèi)pH提高至4.5以上而預防胰源性疼痛。
b.胰酶替代治療:胰酶制劑常用于減輕慢性胰腺炎患者的疼痛。該方法可試用于大多數(shù)嚴重腹痛患者的最初治療。治療機制:口服胰酶制劑在十二指腸內(nèi)通過抑制反饋回路,調(diào)節(jié)CCK的釋放,而CCK是刺激胰腺分泌消化酶的激素。胰蛋白酶可以使CCK失活,但其在慢性胰腺炎中常有分泌下降,補充胰蛋白酶可以糾正這種缺陷,從而減少CCK介導的胰腺分泌。療效評價:胰酶治療腹痛的效果不一,部分患者對安慰劑有應答率。其療效差的一個原因是抑制反饋回路需要很高的胰蛋白酶活性,事實上蛋白酶在十二指腸內(nèi)停留時間極短,這也可以解釋一些胰酶緩釋劑失效的原因。
c.奧曲肽治療:這類藥物亦可減輕疼痛。其機制是可以減少胰腺的分泌,使胰腺處于暫時的“休息”狀態(tài),從而使胰管內(nèi)壓力降低而緩解疼痛。在一個前瞻性的隨機雙盲研究中,每餐前給予200μg的奧曲肽,連續(xù)4周,疼痛緩解率為65%,安慰劑為35%。至此,尚不推薦常規(guī)使用。
B.內(nèi)鏡下支架置入術(shù)和胰管括約肌切開術(shù):
使用本方法的依據(jù)是慢性胰腺炎患者其腹痛的產(chǎn)生可能是由于Oddi括約肌功能紊亂及主胰管的狹窄。
內(nèi)鏡下胰管括約肌切開術(shù)的目的是使胰管通暢,降低胰管內(nèi)壓力,減輕胰管的擴張,從而緩解患者疼痛。切開的方法是在Vater壺腹乳頭口1~2點處切3~10mm長,與膽管括約肌切開術(shù)不同,后者是在11~12點之間切開。括約肌切開后,可繼續(xù)進行取石術(shù)或放置引流管等。放置支架可顯著緩解胰管梗阻,緩解患者的腹痛癥狀。主胰管直徑、狹窄程度及其最遠端位置是決定支架和位置的主要因素,通常應使支架通過狹窄最遠端,并盡量放置較大直徑的支架。
療效評價:內(nèi)鏡下胰管括約肌切開術(shù)對于大多數(shù)病例來說,效果并不好,但也有例外。而內(nèi)鏡下支架置入術(shù)對一部分病例則行之有效。有一組報道,對于胰管狹窄或主胰管有結(jié)石的患者,支架置入術(shù)加上碎石可使50%的患者疼痛緩解。
內(nèi)鏡下支架置入術(shù)存在的一個問題是,支架置入后可能使80%的正常外觀的胰腺出現(xiàn)慢性胰腺炎的形態(tài)學變化,而且,其遠期后果尚不清楚。到目前為止,內(nèi)鏡下介入治療慢性胰腺炎的疼痛尚不成熟,有待進一步的前瞻性隨機對照試驗的觀察研究。
C.手術(shù)治療:
對于內(nèi)科治療失敗的疼痛患者可考慮手術(shù)治療。最常用的是胰管減壓術(shù)和胰腺次全切除術(shù)。胰管減壓術(shù)常采用胰空腸吻合術(shù),即Puestow術(shù)式。胰腺次全切除術(shù)是切除胰腺的一部分,通常是胰尾或胰頭。
胰管減壓術(shù)對于80%的疼痛患者有效,但有較多病例其癥狀在1年內(nèi)復發(fā),可能是由于次級胰管的阻塞或手術(shù)疏通不徹底。對于胰空腸吻合術(shù)無效的患者,再次行胰腺次全切除術(shù)可大大改善患者的癥狀。
有報告認為,早期通過減壓手術(shù)疏通胰管,可以預防隨后的胰腺擴張術(shù)引發(fā)的功能受損。但也有研究觀察到,即使行胰空腸吻合術(shù),胰腺的內(nèi)、外分泌功能也是進行性地受損。因此仍然主張,手術(shù)只是適用于內(nèi)科治療無效的具有腹痛和胰管擴張(>6cm)的慢性胰腺炎患者。
⑤阻斷腹腔神經(jīng):將乙醇或類固醇激素經(jīng)皮穿刺或在內(nèi)鏡下注入腹腔神經(jīng)叢,當腹腔神經(jīng)叢被阻斷后,能使疼痛緩解或減輕數(shù)小時或數(shù)月,但總體效果并不理想。而且,注射乙醇可引發(fā)直立性低血壓和輕度偏癱。因此,該方法應用上受到限制;建議用于合并胰腺癌而其他治療效果較差時。
使用類固醇激素阻斷神經(jīng)比乙醇效果好,但也最多只有50%的患者疼痛得到部分緩解。在這些產(chǎn)生應答的患者中,其癥狀常在2~6個月內(nèi)復發(fā),但再次治療有效。
?、蘅寡趸委煟河匈Y料表明,慢性胰腺炎患者存在抗氧化劑的不足。有些報告提示抗氧化治療在一定程度上可緩解疼痛,但仍須進一步觀察研究。
總結(jié):對于大多數(shù)慢性胰腺炎腹痛患者來說,內(nèi)科治療并不滿意;內(nèi)鏡治療前景樂觀,但有待進一步觀察研究;手術(shù)治療可明顯改善癥狀,但也須與其他治療手段進行前瞻性隨機試驗,比較分析其效果;通過改善神經(jīng)傳導一般無效,但可對其方法進行改進。
多數(shù)慢性胰腺炎患者并不需要強有力的治療。若患者每3~6個月才有1~2次的腹痛,且其生存質(zhì)量未受到影響,則可采用傳統(tǒng)的止痛藥物治療。早期手術(shù)或內(nèi)鏡治療可能可以保護胰腺功能,但不能因此認為其適應證可以放寬。
3.消化吸收不良
(1)在嚴重慢性胰腺炎病例,常有脂肪、蛋白質(zhì)和糖類的消化吸收不良。未被吸收的脂肪和蛋白質(zhì)經(jīng)過結(jié)腸出現(xiàn)于大便中,分別稱為脂肪瀉和肉質(zhì)瀉,而未被吸收的淀粉則在結(jié)腸被細菌分解代謝。只有當胰腺的分泌功能下降到胰腺最大輸出量的5%~10%時,才會出現(xiàn)脂肪、蛋白質(zhì)和糖類的消化不良。一般來講,脂肪的消化不良發(fā)生較蛋白質(zhì)和糖類要早。主要原因是:
?、傩∧c內(nèi)脂肪的消化主要依賴于胰腺脂肪酶,而慢性胰腺炎時脂肪酶的分泌不足較其他酶發(fā)生早。
?、谝认俟δ懿蛔銜r,碳酸氫鹽分泌不足致十二指腸內(nèi)pH下降,這樣對于脂肪酶的影響大于對其他酶的影響;而且,pH的下降易致膽鹽沉積,不利于混合性膠粒的形成,而膠粒對脂肪的吸收非常重要。
?、壑久冈谛∧c腔內(nèi)較其他酶更容易被降解。因此,在嚴重慢性胰腺炎,治療脂肪瀉比治療蛋白質(zhì)和糖類的丟失更為重要。
(2)影響脂肪瀉治療的因素:據(jù)估計,每次進餐時在十二指腸內(nèi)需有3萬U脂肪酶才可避免脂肪瀉。然而,口服濃縮的胰腺提取物,到達Treitz韌帶時,只有22%的胰蛋白酶和8%的脂肪酶保留活性。在大多數(shù)情況下,口服胰酶制劑只能減少而不能消除脂肪瀉。影響脂肪瀉治療的因素有:
①口服脂肪酶易為胃酸破壞,而蛋白酶受胃酸影響小,故采用腸衣型胰酶制劑。
②胰酶制劑中,脂肪酶易為蛋白酶所失活。
?、墼谖竷?nèi),胰酶制劑與食物并不是同步排空。
④腸衣型胰酶制劑中,脂肪酶的釋放可能不是在十二指腸或近端空腸,而是在更下端處。
(3)脂肪瀉的治療:
①治療脂肪瀉的第一步是限制脂肪的攝入,限制的程度依脂肪吸收不良的嚴重程度而定,一般每天少于20g即可,若限制脂肪攝入無效,則須開始藥物等內(nèi)科治療。
?、趦?nèi)科治療首要原則是每餐至少供應3萬U的脂肪酶。服用腸衣型胰酶制劑是一種相當有效的方法。治療的目的是控制癥狀,而不是使脂肪吸收不良恢復至正常。
?、壑委煵呗裕好绹改c道臨床委員會推薦以下方案用于治療胰源性脂肪瀉(表1)。
另有幾點建議:胰酶制劑易被胃酸失活,加服H2-受體拮抗藥和奧美拉唑可增加療效;腸溶性微粒制劑有較高的脂肪酶濃度(如Creon),可能會更有效;緩釋片不利于脂肪酶在十二指腸內(nèi)釋放,此時可通過增加劑量而解決該問題。
?、車庖延糜谂R床的胰酶制劑有胰酶(Viokase)、胰脂肪酶(Cotazym)、胰脂肪酶(Ilozyme)及胰酶(Creon)等。這些藥物一般為3~4次/d,餐前服用,30天為一療程,有條件者30天后可繼續(xù)服用。
⑤對于有體重下降且對飲食、胰酶治療無效的嚴重脂肪瀉患者,可給予中鏈三酰甘油(MCTs),MCTs可為機體供給能量,它不像長鏈三酰甘油,需要膽鹽和胰酶。MCTs易為胃及胰脂肪酶降解,不需要膽汁。另外,MCTs可被小腸黏膜直接吸收,對胰腺分泌刺激小。國外已有腸衣制劑Peptamen,每天服用3~4罐,連續(xù)10周。
?、抟让钢苿┑母弊饔茫阂让钢苿┑母弊饔冒谥懈杏X疼痛、肛周刺激、腹部不適、高尿酸血癥及對豬蛋白過敏;使用大劑量的胰酶制劑,在兒童可引起回腸末端和升結(jié)腸纖維化,導致腸梗阻等,需行腸的部分切除。大劑量的微粒型胰酶制劑在小腸釋放可致局部損害。因此,臨床上不主張使用大劑量的胰酶制劑。
⑦展望:目前關(guān)于脂肪瀉治療的研究集中在兩個方面。一是減少胰酶制劑中蛋白酶的含量,因為蛋白酶可以破壞脂肪酶;二是使用微生物產(chǎn)生的脂肪酶,其在胃酸環(huán)境中更加穩(wěn)定,在治療脂肪瀉中分解脂肪的作用超過豬胰酶制劑。
4.糖尿病的治療
(1)慢性胰腺炎合并糖尿病的特征:
?、偬悄虿〕0l(fā)生于嚴重的晚期慢性胰腺炎患者,只有當80%以上的胰腺組織遭到破壞才可能出現(xiàn)。
?、趪乐芈砸认傺谆颊?,不斷有胰島細胞的破壞,胰島素釋放減少,而且有α細胞的破壞和高血糖素釋放減少。因此,慢性胰腺炎合并的糖尿病常表現(xiàn)為脆性糖尿病,給予外源性胰島素可能導致血糖的突然下降,并持續(xù)數(shù)小時,因為沒有足夠的高血糖素對抗胰島素引發(fā)的低血糖。
?、勐砸认傺缀喜⒌奶悄虿≥^少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。
④原來認為慢性胰腺炎合并的糖尿病引發(fā)的血管變化要比糖尿?、裥蜕佟5絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明,它和糖尿?、裥鸵粯樱部梢砸l(fā)視網(wǎng)膜病變和腎病等微血管并發(fā)癥。
(2)治療:
①控制飲食,配合胰酶制劑加強脂肪和蛋白質(zhì)的吸收。
?、谟捎趯σ葝u素敏感,應給予低劑量胰島素,以每天20~40U為宜,血糖不必降到正?;蛘R韵?,適當控制即可。治療時應告知患者辨認有關(guān)低血糖的癥狀,進行密切監(jiān)測,注意個體化原則,避免低血糖的發(fā)生。
?、凼中g(shù)治療問題:whipple術(shù)式常合并有血糖穩(wěn)態(tài)的破壞,而保留十二指腸的胰頭切除術(shù)則很少發(fā)生這種情況。部分胰腺自體移植術(shù)和胰島細胞移植術(shù),則由于技術(shù)問題和相應的并發(fā)癥,其應用受到限制。
5.內(nèi)鏡治療 隨著內(nèi)鏡診斷和治療技術(shù)的不斷提高,慢性胰腺炎在臨床上越來越多地采用內(nèi)鏡治療。對于輕中度慢性胰腺炎,內(nèi)鏡治療可以避免手術(shù),緩解疼痛,改善胰腺功能,擴展了治療的手段。內(nèi)鏡治療的并發(fā)癥有出血、穿孔、胰管損傷及術(shù)后急性胰腺炎和胰腺膿腫等。
具體方法有:
(1)胰管狹窄的內(nèi)鏡治療:
?、賰?nèi)鏡下支架置入術(shù)和胰管括約肌切開術(shù),已如前述。
?、趦?nèi)鏡下胰管擴張術(shù)傳統(tǒng)使用導管或氣囊導管擴張,手術(shù)比較困難。有人提出當胰管過于狹窄,無法通過常規(guī)擴張導管時,可采用7-Fr Soehendra取回器擴張嚴重狹窄的胰管,利用其頂端螺紋進行胰管擴張。本方法有可能同時獲得組織標本。
?、蹆?nèi)鏡下肉毒桿菌毒素括約肌注射:肉毒桿菌毒素可使Oddi括約肌失去收縮能力,近年來被用于慢性胰腺炎的治療。
(2)胰管結(jié)石的內(nèi)鏡治療:傳統(tǒng)上常用取石籃、氣囊導管取石,但胰管結(jié)石常緊密地嵌頓在二級胰管中,內(nèi)鏡下無法移動,器械也無法通過。故內(nèi)鏡下取出胰石難度極大。子母鏡下液電碎石可用于治療胰管結(jié)石。
(3)胰腺假性囊腫的內(nèi)鏡治療:假性囊腫按是否與胰管相通分為交通性與非交通性假性囊腫,可分別采用經(jīng)十二指腸乳頭的間接引流術(shù)及內(nèi)鏡下經(jīng)胃或十二指腸壁引流術(shù)。
(4)其他:
?、賰?nèi)鏡下治療胰腺外瘺:置入適當長度的胰管支架,使胰液不流瘺管外口,降低胰內(nèi)壓力??勺鳛楸J刂委煙o效的首選治療。
?、诹碛谐晝?nèi)鏡引導下行腹腔神經(jīng)叢阻滯治療胰源性腹痛和超聲內(nèi)鏡引導下行胰腺囊腫引流。
6.外科治療 對慢性胰腺炎反復發(fā)作且癥狀劇烈者,傾向外科手術(shù)治療。
(1)手術(shù)治療的目的為:
?、倬徑饣颊叩奶弁窗Y狀(保守治療無效)。
?、谔幚聿l(fā)癥。
③明確診斷。
?、苋コ∫?。
(2)手術(shù)時機分為急診手術(shù)和擇期手術(shù)。
?、偌痹\手術(shù)適應證為:假性囊腫出現(xiàn)并發(fā)癥時,如假性囊腫化膿性感染、破裂造成的消化道或腹腔內(nèi)大出血。
②擇期手術(shù)適應證為:
A.頑固性疼痛經(jīng)內(nèi)科治療無效者。
B.胰腺有假性囊腫并發(fā)癥或胰腺有結(jié)石者。
C.伴有可手術(shù)治療的膽道疾病,如結(jié)石、膽管狹窄。
D.慢性胰腺炎引起難以消退的阻塞性黃疸。
E.不能排除胰腺癌者。
(3)手術(shù)方法有胰管內(nèi)引流、胰腺遠端切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、全胰切除術(shù)、胰腺支配神經(jīng)切斷術(shù)及針對病因的有關(guān)手術(shù)等。手術(shù)方法的選擇必須充分考慮到胰腺殘留內(nèi)分泌和外分泌功能的儲備,以維護胰腺部分功能,保證患者的生活質(zhì)量。
(4)國內(nèi)有人提出手術(shù)處理慢性胰腺炎時應把握如下原則:
①明確由胰管遠端梗阻所致可行括約肌切開或支架引流。
?、隗w尾部有局限狹窄合并近側(cè)梗阻的慢性梗阻性胰腺炎,可行近側(cè)胰腺切除術(shù)。
?、垡裙軘U張并結(jié)石的病人可行改良的Puestow術(shù)。
?、芤阮^炎性包塊病人應行保留或不保留幽門的胰十二指腸切除術(shù),亦可行Frey或Beger手術(shù),單純膽道引流效果不佳。
?、莘e極處理膽道結(jié)石等疾患。慢性胰腺炎的病因復雜,臨床表現(xiàn)多樣,尚無一種手術(shù)能適合于所有病人,外科治療應強調(diào)個體化原則。
(5)手術(shù)并發(fā)癥有出血、膽總管損傷、胰瘺、膽總管梗阻及假性囊腫等。
(二)預后
酒精性胰腺炎的預后較差,雖然部分病例疼痛可自行緩解,但大多數(shù)患者在10年后仍有腹痛。戒酒后,有些患者的疼痛可以改善,有些則無變化。一般來講,手術(shù)可在一定時間內(nèi)緩解腹痛的癥狀,但經(jīng)過一段時間后,腹痛仍可發(fā)作。慢性胰腺炎患者生存質(zhì)量低下,常有失業(yè)或提前退休。酒精性胰腺炎的存活率明顯降低,其預后差的原因與飲酒、吸煙、肝硬化及診斷較晚有關(guān)。不足25%的死因與慢性胰腺炎直接相關(guān),包括手術(shù)后的死亡及糖尿病、胰腺癌引起的死亡。其中一個導致慢性胰腺炎存活率低的原因是胰腺癌和胰腺外癌發(fā)生率的增高。部分酒精性胰腺炎患者沒有出現(xiàn)鈣化和內(nèi)、外分泌功能不全,這部分患者可出現(xiàn)長時間的腹痛緩解。特發(fā)性胰腺炎的自然病程較酒精性胰腺炎者要好,發(fā)展至內(nèi)、外分泌功能不全的速度慢,生存時間更長。熱帶性胰腺炎的預后亦好于酒精性胰腺炎,其多死于胰腺癌和糖尿病腎病,而不是營養(yǎng)不良、肺結(jié)核和脆性糖尿病等。
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