急性粒細(xì)胞性白血病
(一)治療
1.APL 是急性白血病中病情十分兇險的一種類型，其出血癥狀是十分常見的，發(fā)生率達(dá)72%～94%，明顯高于其他急性白血病，往往是彌散性血管內(nèi)血(DIC)的表現(xiàn)，尤其是在化療過程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于APL有其獨特的染色體異常，即t(15;17),產(chǎn)生融合基因PML-RARα及其編碼的蛋白，故其治療與其他AML有所不同，隨著近階段對APL的研究進展，使得其治療成為白血病治療最成功的范例之一，早在20世紀(jì)70年代就已明確，APL對蒽環(huán)要藥物非常敏感，單獨應(yīng)用化療的治療效果優(yōu)于AML的其他類型，維A酸(ATRA)和砷劑的出現(xiàn)使APL的療效發(fā)生了極大的改觀。在誘導(dǎo)治療的同時,給予積極的支持治療也十分重要,包括抗感染、輸血小板、輸血等?！ ?/div>
(1)誘導(dǎo)分化治療：
在維A酸(ATRA)臨床應(yīng)用之前，體外實驗證實維A酸(ATRA)能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株(如HL-60細(xì)胞)和APL原代細(xì)胞分化。1986年我國學(xué)者在國際上首次使用全反式維A酸誘導(dǎo)分化治療APL，并獲得了成功，目前維A酸(ATRA)誘導(dǎo)分化療法主要用于APL，并已開始嘗試于其他類型的AML及一些實體瘤。維A酸對腫瘤細(xì)胞的作用機制與化療藥物不同，它通過促進APL細(xì)胞的分化、糾正出凝血機制的異常，避免化療所致的骨髓抑制和誘發(fā)DIC的可能，使白血病的治療出現(xiàn)了重大的突破，使APL的預(yù)后大為改觀?！ ?/div>
①維A酸(ATRA)的用法和療效：
A.一般劑量：維A酸(ATRA)治療APL的一般劑量為45mg/(m2·d)，分次口服，療程30～45天。對初治APL患者，維A酸(ATRA)的CR率可達(dá)90%左右(表1)?！ ?
B.小劑量：小劑量維A酸(ATRA )15～25mg/(m2·d)，分次口服，治療APL以減輕維A酸的毒副反應(yīng)，結(jié)果表明小劑量治療可達(dá)到一般劑量的CR率。然而在降低維A酸(ATRA)毒副反應(yīng)方面的報告不盡一致。Castaigne等分別以25mg/m2與15mg/m2 維A酸(ATRA)治療APL，結(jié)果認(rèn)為在療效、激發(fā)高白細(xì)胞癥、維A酸綜合征和藥代動力學(xué)方面兩組之間無明顯差異?！ ?/div>
②誘導(dǎo)期治療方法的改進：一般主張在維A酸(ATRA)治療中合并化療，待白細(xì)胞已升至3×109/L以上應(yīng)用化療，這樣既可防止維A酸綜合征的發(fā)生，又可提高CR率，延長CR期。國內(nèi)孟氏報道，服用維A酸(ATRA )15天后改用化療治療APL是安全的。歐洲協(xié)作組對93例白細(xì)胞數(shù)低于5×109/L的初發(fā)APL的研究顯示，先維A酸(ATRA后化療和維A酸(ATRA)+化療的兩組病人臨床完全緩解率無區(qū)別，但維A酸(ATRA)+化療一組病人2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著低于先維A酸(ATRA)后化療組。表明維A酸(ATRA)與化療同時使用，更能發(fā)揮化療對維A酸( ATRA)的補充作用，并降低復(fù)發(fā)率。意大利協(xié)作組用維A酸(ATRA )45mg/m2誘導(dǎo)治療的第6～8天同時予DA 12mg/(m2·d)，完全緩解率高達(dá)92%。另外有些病例單純應(yīng)用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷(Ara-C)或減量的AA、DA方案?！ ?/div>
單用維A酸(ATRA)誘導(dǎo)和維持治療患者的主要問題是早期復(fù)發(fā)，中位CR期僅5個月。此時產(chǎn)生ATRA耐藥和白血病復(fù)發(fā)的主要原因可能是長期使用維A酸(ATRA)使血漿中生成ATRA代謝酶，以致維A酸(ATRA)的血藥濃度下降，不足以維持白血病細(xì)胞繼續(xù)分化成熟;或白血病細(xì)胞在維A酸(ATRA)誘導(dǎo)下合成ATRA結(jié)合蛋白，從而阻止藥物進入細(xì)胞核發(fā)揮誘導(dǎo)分化作用。不少作者發(fā)現(xiàn)，在始終單用ATRA治療的緩解患者中，大都PML-RARα融合基因表達(dá)持續(xù)陽性，且其表達(dá)與白血病復(fù)發(fā)高度相關(guān)。但若加用化療，則可使PML-RARα表達(dá)轉(zhuǎn)陰，患者的緩解生存期也顯著延長。因此盡管使用維A酸(ATRA)治療已經(jīng)獲得高CR率，化療對APL的長期緩解乃至治愈依然是必不可少的?！ ∪欢?，誘導(dǎo)緩解治療采用維A酸(ATRA)也有助APL延長緩解。表2摘要介紹國外作者報道的APL治療效果：患者誘導(dǎo)緩解使用維A酸(ATRA)±化療，緩解后均用化療鞏固強化，結(jié)果顯示各家報道的EFS，凡在誘導(dǎo)化療時采用維A酸(ATRA)+化療組都明顯優(yōu)于同期或歷史對照的單用化療組。這說明維A酸(ATRA)能增加APL對化療的敏感性，明顯減少本病復(fù)發(fā)，兩者相輔相成?！ ?
③緩解后治療：維A酸(ATRA)聯(lián)合應(yīng)用化療能顯著改善病人的預(yù)后。上海血液病研究所對一組(70例)用DA或HA，維A酸(ATRA)，巰嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)序貫治療的回顧性研究表明，平均5年無病生存率為70%±6%。另一項回顧性研究表明，64例聯(lián)合應(yīng)用維A酸(ATRA)和化療的病人5年無病生存率為58.5%±10.4%，而另一組(47例)單用化療的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等開展的前瞻性研究也證實了這一點，即誘導(dǎo)緩解和強化鞏固時都使用維A酸(ATRA)的病例，療效好于單用化療者。在有效預(yù)防AT-RA綜合征的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，90%的初發(fā)病人都得到緩解，而單用化療即使在初發(fā)病人緩解率也很難達(dá)到80%。法國Fenaux等報告一組54例APL用維A酸(ATRA)治療，CR率90%，以后用強化療鞏固，2年無事件生存(event free survival，EFS)率68%，生存率81%。日本成人白血病研究組于1995年報道109例APL，予維A酸(ATRA)或維A酸(ATRA)加化療取得CR后(89%)，予化療鞏固，23個月的EFS為75%(66%～83%)，取得CR的DFS為81%(7l%～91%)。一般主張緩解后應(yīng)該使用化療及維A酸交替應(yīng)用的方案。
④APL變異型治療：APL除有典型的t(15;17)易位外，還有一種少見的變異型易位t(11;17)(q23;q21)，該變異型易位占APL的1%～2%，它使RARα與另一轉(zhuǎn)錄因子PLZF(promyelocytic leukemia zincfinger)基因融合。t(11;17)的患者對ATRA誘導(dǎo)分化療法或化學(xué)療法反應(yīng)均較差或無效，其白血病細(xì)胞在體外培養(yǎng)時經(jīng)ATRA處理不發(fā)生分化。該類患者對維A酸(ATRA)+G-CSF或維A酸(ATRA)+化療治療有效;另一種變異型易位t(11;17)(q13;q11)發(fā)生率更少，累及的融合基因為NuMA- RARα，該型ATRA治療有效。M3的另一變異型易位t(5;17)(q32;q21)累及5號染色體上的核磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)基因。形成NPM-RARα融合基因，這類患者維A酸(ATRA)治療有效?！ ?/div>
⑤維A酸(ATRA)的副反應(yīng)：包括口唇及皮膚干燥(70%～90%)、頭痛(25%～40%)、骨關(guān)節(jié)痛(15%～30%)、肝功能受損和血脂增高(12%～30%)等。有2/3～3/4的患者發(fā)生不同程度的白細(xì)胞升高。最嚴(yán)重的并發(fā)癥是維A酸綜合征和血栓形成。前者表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、水潴留伴水腫、胸腔或心包積液、高血壓、呼吸窘迫、缺氧、呼吸功能衰竭，少數(shù)腎功能衰竭。常發(fā)生在高白細(xì)胞的患者，發(fā)生率10%～25%，是致死原因。合用化療后這種嚴(yán)重并發(fā)癥已降至5%～7%。治療方法是大劑量地塞米松靜脈注射，10mg/次，2次/d，共3～5天?！ ?/div>
⑥治療機制：維A酸(ATRA)誘導(dǎo)分化治療APL的機制尚未完全闡明。由于維A酸(ATRA)受體α、β、γ的發(fā)現(xiàn)，以及它們結(jié)構(gòu)與功能的進一步闡明，維A酸(ATRA)作用機制的研究，才得到了很大的發(fā)展。據(jù)已有資料結(jié)合國內(nèi)的研究結(jié)果，可歸納為以下幾方面：維A酸(ATRA)在誘導(dǎo)分化的同時改變APL細(xì)胞的生物學(xué)性質(zhì)，解除其對骨髓造血細(xì)胞的抑制作用;APL的特異融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解，PML的分布恢復(fù)正常，RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒細(xì)胞分化得以恢復(fù);維A酸(ATRA)促進APL細(xì)胞凋亡;維A酸(ATRA)上調(diào)下列蛋白和基因，RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、RIG-E、F、G、H、I、IL-lb、G-CSF受體、GM-CSF受體、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、組織谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、鳥氨酸脫羧酶、堿性磷酸酶、尿激酶型纖溶酶原活化劑、MCP-1、IFN-α、纖溶酶活化劑抑制物(PAI)。相反，aATRA下調(diào)下列蛋白和基因：組織因子、腫瘤促凝物質(zhì)、組織因子連接素Ⅷ、C-MYC、CD33、端粒酶活性、BCL-2、PARP(多聚ADP核糖聚合酶)、組織彈力酶G、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、CD45RA抗原。由此可見，維A酸(ATRA)的作用涉及范圍甚廣，有的直接影響維A酸(ATRA)的結(jié)合和作用，如與RARα結(jié)合;有的與早幼粒細(xì)胞的功能有關(guān)，如一些酶的改變;有的涉及出凝血，如組織因子、腫瘤促凝物質(zhì)的下調(diào)可解釋為何在維A酸(ATRA)誘導(dǎo)分化過程中，DIC改善;有的基因與信號傳導(dǎo)密切有關(guān)，如STAT、PKC;不少基因的改變可闡明維A酸(ATRA)的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受體的上調(diào)可解釋維A酸(ATRA)治療過程中白細(xì)胞增高的原因。上海血液病研究所研究發(fā)現(xiàn)，由維A酸(ATRA)誘導(dǎo)上調(diào)的一些基因(RIG-E，F(xiàn)，G，H，I)，雖然已初步闡明它們的性質(zhì)，如RIG-G與干擾素刺激基因(ISG)中的一個家族有很高的同源性和相同的染色體定位，RIG-E與某些受體如EGFR(上皮生長因子受體)，LDL-R、uPAR等有一定的同源性，但它們在維A酸(ATRA)誘導(dǎo)分化治療APL中的確切機制，尚待進一步闡明?！ ?/div>
(2)砷劑治療：
①誘導(dǎo)緩解：維A酸(ATRA)治療初治APL，雖可取得很高的緩解率，但多數(shù)病例易產(chǎn)生耐藥性，復(fù)發(fā)后再用維A酸(ATRA)治療，效果較差。自20世紀(jì)70年代初期哈爾濱醫(yī)科大學(xué)用以砷劑為主要成分的“癌靈1號”治療APL，取得較好療效。誘導(dǎo)緩解治療方案：成人0.1% As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250～500ml中，靜脈滴注3～4 h，兒童可按6mg/m2計量，4周為1個療程，每療程可間歇5～7天，也可連續(xù)用藥，2個療程病情無緩解為無效?！ ?/div>
1995年黃世林等報道，應(yīng)用含巰化砷的中藥復(fù)方青黛片治療初治APL的結(jié)果。方案如下：口服復(fù)方青黛片，每天15片(0.25g/片)，一周后逐漸加量至每天30片，持續(xù)用藥30～60天，CR率可達(dá)98.3%。1998年2月起陸道培等應(yīng)用中等純度As4S4(TATS)治療APL，方法為：口服0.5g，每天3次，持續(xù)2～4周，休息2～3周，共維持3～4年。之后又開展了高純度TATS的臨床應(yīng)用，方法為：1g，3次/d，直至CR，休息2～3周。第4年休息間隔時間可延長至4～6周。應(yīng)用TATS后，血漿砷濃度于第15天達(dá)高峰(40～104mcg/L)，停藥2周后血漿砷濃度降至<2～22mcg/L(平均15mcg/L)，停藥30天后，平均血漿濃度為3mcg/L。砷劑治療初治及復(fù)發(fā)、難治APL的療效(表3，4)。
A.As2O3治療APL的適應(yīng)證：a.初治APL，特別是t(15;17)或PML-RARα融合基因陽性者。b. 維A酸(ATRA)或聯(lián)合化療治療無效的難治或復(fù)發(fā)的APL。c.不能耐受或不宜應(yīng)用維A酸(ATRA)或聯(lián)合化療的APL。d.APL CR后鞏固維持治療。e.伴有異常早幼粒細(xì)胞增多的其他類型白血病(慢性粒細(xì)胞白血病急變、ANLL M2、M4、M6型)及MDS等?！ ?/div>
不宜選用As203治療的APL：有非白血病本身所致的嚴(yán)重肝、腎功能障礙者;用As2O3鞏固治療復(fù)發(fā)者;有砷中毒表現(xiàn)者?！ ?/div>
B.毒副反應(yīng)：急性毒副反應(yīng)主要有液體潴留(胸腔積液、心包積液、體重增加)，短期使用利尿劑有效，用地塞米松無明顯療效。約20%的患者可出現(xiàn)消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降，10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。常規(guī)劑量下20%～30%的患者可能出現(xiàn)不同程度的腎功能異常，但停藥后1～2周大多恢復(fù)正常。對肝臟，在原有慢性肝炎的病例，易誘發(fā)肝細(xì)胞壞死，引起肝功能衰竭。心電圖可出現(xiàn)竇性心動過速，Ⅰ～Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，完全性房室傳導(dǎo)阻滯及各種室性心律失常。必須指出，砷劑治療過程中，也有2/3的患者白細(xì)胞升高，有10%～15%的患者并發(fā)類似維A酸綜合征，其臨床表現(xiàn)及處理與維A酸治療時發(fā)生的相同。部分患者出現(xiàn)有慢性副作用，表現(xiàn)為皮膚色素沉著、掌角化病、多神經(jīng)病(感覺、運動神經(jīng)功能均受損)，肌肉萎縮。劑量>0.2mg/(kg·d)時，可出現(xiàn)弛緩性麻痹、腎衰等嚴(yán)重副作用。慢性As203中毒不僅取決于所用的量，而且取決于個體的易感性。當(dāng)出現(xiàn)砷劑嚴(yán)重中毒時，可用藥物來減輕其副作用，如二巰基丙磺酸鈉(2，3-二巰基磺酸丙烷)等?！ ?/div>
C.砷劑治療APL的機制：形態(tài)學(xué)上，可見細(xì)胞核染質(zhì)固縮，形成凋亡小體。體外研究發(fā)現(xiàn)，低濃度砷劑(0.1μmol/L)，對NB4細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用。在高濃度下(>0.5～1μmol/L)，砷劑誘導(dǎo)凋亡。DNA分析，在細(xì)胞流式儀檢測中，可見G1峰前出現(xiàn)凋亡峰。DNA電泳示典型的凋亡梯形改變。細(xì)胞及分子生物學(xué)研究結(jié)果顯示，As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解，BCL-2基因下調(diào)，對BAX基因無作用。以上結(jié)果提示As2O3治療APL的作用機制，可能主要是誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡，低濃度誘導(dǎo)分化。此外，砷劑作用中的一些分子機制包括：
a.絲裂原激活的蛋白激酶(cMAPK)信號通道與應(yīng)激相關(guān)的JNK/SAPK(應(yīng)激激活蛋白酶)和P38激酶被激活，導(dǎo)致凋亡。
b.砷劑使線粒體膜上的PT(通透性改變)孔通透性增高，致線粒體內(nèi)AIF及細(xì)胞色素C釋放至線粒體外。
c.對G1/S及G2/M起作用，使細(xì)胞周期延長?！ ?/div>
d.三價砷可誘導(dǎo)紅白血病細(xì)胞的鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)活力改變，影響多胺的合成，抑制腫瘤生長?！ ?/div>
②APL完全緩解后砷劑治療：應(yīng)用常規(guī)劑量As2O3，每療程2～3周，As2O3應(yīng)用間歇期在CR后第1、2、3及3年后分別為1、2、3或4及6個月;也可將As203與聯(lián)合化療(HA、DA或Am-C+米托蒽醌(NVT)/依托泊苷(VP-16)交替進行，間歇期同上?！ ?/div>
(3)ATBA聯(lián)合As203治療APL：
維A酸(ATRA)治療APL可取得80%～90%的完全緩解率(CR)，與典型的細(xì)胞毒藥物相比，維A酸(ATRA)能夠改善APL患者的凝血障礙而不引起骨髓抑制，然而維A酸(ATRA)可能引起致死性的藥物相關(guān)綜合征，同時單用維A酸(ATRA)維持治療常引起白血病的復(fù)發(fā)，因而限制了其應(yīng)用。As203不但能誘導(dǎo)初治APL取得CR，還可誘導(dǎo)經(jīng)細(xì)胞毒藥物、維A酸(ATRA)等治療后復(fù)發(fā)的患者達(dá)到90%的CR。體外實驗證明As2O3的作用機制與維A酸(ATRA)不同，能引起白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。維A酸(ATRA)聯(lián)合As203對APL細(xì)胞系與新鮮APL細(xì)胞作用的研究表明，兩種藥物聯(lián)合具有協(xié)同促分化作用，也可促進耐藥細(xì)胞對藥物的敏感性。上海血液病研究所應(yīng)用維A酸(ATRA )25mg/(m2·d)、As203 0.16mg/(kg·d)，聯(lián)合治療初發(fā)的APL直至CR。結(jié)果顯示，31例患者早期死亡2例，29例獲CR，CR率為93.5%，獲得CR的平均時間為(25.1±3.9)天，66.5%的患者治療后白細(xì)胞升高，65.5%出現(xiàn)肝功能異常，但減量或停用1周內(nèi)恢復(fù)。至CR時10.3%的PML/RARα轉(zhuǎn)陰，鞏固治療后77.0%轉(zhuǎn)陰?！ ?/div>
(4)造血干細(xì)胞移植(HSCT)：
初發(fā)病例用維A酸(ATRA)聯(lián)合化療，CR可達(dá)70%～80%。且大部分患者在首次復(fù)發(fā)后應(yīng)用As203或再次應(yīng)用維A酸(ATRA)與化療等，還可獲得較高的二次緩解率(CR2)，因此一般認(rèn)為首次緩解的患者并不主張行HSCT治療。盡管目前的治療方法可使APL獲得較高的緩解率，但復(fù)發(fā)率仍達(dá)25%，對于這些患者自體或異基因干細(xì)胞移植不失為一種挽救的治療方法。在臨床應(yīng)用維A酸(ATRA)之前，HSCT可使45%的二次緩解的患者治愈。最近的研究顯示，二次緩解后應(yīng)用自體移植效果非常好，可減少白血病的復(fù)發(fā)，使無病生存率超過70%。國內(nèi)外報告表明，CR后骨髓移植3年DFS在77%～80%以上，優(yōu)于單化療或化療合并維A酸(ATRA)的CR后治療方案。鑒于APL緩解患者使用化療、維A酸以及砷劑，5年生存率可達(dá)50%～70%，并且考慮到治療相關(guān)死亡率，因而本病第一次完全緩解后不一定需要進行HSCT治療，主要適用于復(fù)發(fā)患者或PML-RARα融合基因長期持續(xù)陽性的患者。不過盡管存在15%～20%的移植相關(guān)死亡率，異基因HSCT對于二次或多次緩解的患者仍是一種重要的治療選擇。對年青和不能達(dá)到遺傳學(xué)緩解的患者，如果有合適的供者，也應(yīng)選擇HSCT治療?！ ?/div>
(5)新的治療方法：
①脂質(zhì)體維A酸(ATRA)：目前臨床上的維A酸(ATRA)僅使用口服制劑，最近一種靜脈使用的脂質(zhì)體維A酸(ATRA)已開發(fā)出來。該制劑適宜不能吞咽或吸收的患者及兒童患者，可克服這些患者口服所致血藥濃度的不穩(wěn)定。脂質(zhì)體維A酸(ATRA)的最大耐受劑量為140mg/m2，90mg/m2的劑量可安全有效地使初發(fā)及復(fù)發(fā)的APL患者達(dá)到緩解。所以盡管口服制劑易于使用，脂質(zhì)體維A酸(ATRA)仍可能成為一種方便的替代品?！ ?/div>
②組蛋白去乙?；敢种苿涸S多基因的轉(zhuǎn)錄活性由組蛋白的乙酰化狀態(tài)所決定;組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白脫乙酰化酶(HDACs)調(diào)節(jié)。HDACs抑制劑具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸鹽、曲古抑菌素、苯甲酰胺、環(huán)狀多肽等。這些成分與維A酸(ATRA)聯(lián)用具有明顯的抗白血病作用?！ ?/div>
③單克隆抗體：HuM195是一種人源化的抗CD33單克隆抗體，已成功地用于經(jīng)過維A酸(ATRA)和(或)化療達(dá)到血液學(xué)緩解、PCR陽性的APL微小殘留病變的治療。HuM195可與131I、90Y和213Bi連接，其臨床治療作用尚待觀察。另外一種人源化的抗CD33單克隆抗體與calicheamicin(CMA676，Mylotary)結(jié)合的分子已開發(fā)出來，這種單抗已被FDA批準(zhǔn)用來治療復(fù)發(fā)的AML，初步的結(jié)果顯示它可控制具有分子生物學(xué)復(fù)發(fā)證據(jù)的APL患者的微小殘留病變。
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