(一)治療
再障應(yīng)視為內(nèi)科急癥，尤其是重型再障，必須立即采取積極的治療措施。造血干細(xì)胞移植和應(yīng)用免疫抑制劑是治療重型再障的兩種有明確療效的治療方法，應(yīng)盡早采用。臨床常見(jiàn)由于醫(yī)師和患者對(duì)采用上述兩種措施的猶豫不決而喪失最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者合并嚴(yán)重感染，危及生命。此外，一些輕型再障患者可在病程中逐漸轉(zhuǎn)成重型，因而對(duì)于初次發(fā)病的輕型再障要進(jìn)行隨診觀察，輸血和血小板時(shí)要注意去除白細(xì)胞，以減少將來(lái)采用造血干細(xì)胞移植時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)。
(1)出血：出血是再障最常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血常可危及生命。再障患者出血除血小板減少是其主要因素外，尚需考慮其他因素，如感染可誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，貧血過(guò)重、組織缺氧和酸中毒可致微循環(huán)障礙影響凝血機(jī)制，以及患者本身合并血管病變，如動(dòng)脈硬化等。在重度貧血合并出血患者，糾正貧血常可使出血減輕。預(yù)防性輸注血小板一直有爭(zhēng)議，有人認(rèn)為并不能減少嚴(yán)重出血危險(xiǎn)和提高患者生存期。臨床一直將血小板計(jì)數(shù)<20×109/L作為輸注血小板的指征。最近臨床試驗(yàn)提出新的輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)：
①血小板<5×109/L，無(wú)出血傾向患者。
②血小板(6～10)×109/L伴少量出血者。
③血小板(11～20)×109/L有凝血機(jī)制異常者。
④血小板20×109/L有明顯出血或需要手術(shù)者可相應(yīng)輸注血小板。致命性和嚴(yán)重出血很少發(fā)生在血小板>10×109/L的患者。最近一急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者輸注血小板的標(biāo)準(zhǔn)研究報(bào)道，提出選擇血小板計(jì)數(shù)10×109/L或20×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，其嚴(yán)重出血危險(xiǎn)無(wú)區(qū)別，但降低至10×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，可減少20%的血小板輸注。再障患者預(yù)防性輸注血小板界限定在5×109/L是適宜的。血小板輸注的主要問(wèn)題是受者發(fā)生同種異體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生對(duì)HLA-A和HLA-B型抗原抗體，常在輸注40單位以上不同供者的血小板后，產(chǎn)生同種異體抗體。選擇HLA配型匹配的供者血小板或采用單一供者血小板可預(yù)防和延緩血小板抗體產(chǎn)生。此外，輸注血小板時(shí)用白細(xì)胞濾器和用γ射線照射亦可減少血小板抗體的產(chǎn)生。
(2)貧血：貧血應(yīng)予積極糾正。患者能適應(yīng)一般日常生活體力活動(dòng)而無(wú)貧血癥狀，其血紅蛋白至少要>70g/L，合并心血管疾病患者其血紅蛋白則需維持90g/L以上。輸血是糾正貧血的有效方法，其缺陷是可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)而使將來(lái)骨髓移植后發(fā)生移植物抗宿主病的危險(xiǎn)增加，常見(jiàn)于接受10單位以上紅細(xì)胞輸注者。因而及早測(cè)定患者和供者組織相容抗原類型，決定是否采用骨髓移植方法治療的患者尤為重要。老年再障患者不應(yīng)限制輸血，因?yàn)榇祟惢颊呙庖咭种苿┲委熓鞘走x方案。
(3)感染：感染是再障常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥。感染的嚴(yán)重性和死亡率取決于中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間和程度。在一項(xiàng)白血病的經(jīng)典研究報(bào)告中，統(tǒng)計(jì)表明粒細(xì)胞>1.5×109/L時(shí)，僅9%～10%患者證明有感染;粒細(xì)胞為(0.5～1)×109/L，有20%發(fā)生感染;粒細(xì)胞<0.5×109/L時(shí)，36%發(fā)生感染;粒細(xì)胞<0.1×109/L時(shí)，53%合并嚴(yán)重感染并有較高死亡率。因而，當(dāng)再障患者在粒細(xì)胞<0.2×109/L，習(xí)慣稱之為非常嚴(yán)重再障，感染幾乎不可避免。
①合并感染的處理原則：當(dāng)中粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L，臨床疑有感染，立刻靜滴廣譜抗生素，在血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后再根據(jù)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、新的癥狀和體征及臨床進(jìn)展情況做調(diào)整。但是，發(fā)熱患者僅有20%存在菌血癥，而菌血癥患者中僅有40%可培養(yǎng)出細(xì)菌或有局部體征，因而對(duì)于再障發(fā)熱患者過(guò)早停用抗生素是危險(xiǎn)的，感染易復(fù)發(fā)。當(dāng)用廣譜抗生素后3天患者仍發(fā)熱,尤其是對(duì)于第2次發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)考慮可能已合并真菌感染。常見(jiàn)為念珠菌和曲菌感染，應(yīng)及早用氟康唑或兩性霉素B，可減低感染死亡率。
②輸注粒細(xì)胞：除費(fèi)用較高外，白細(xì)胞輸注本身有一定危險(xiǎn)，如可引起嚴(yán)重發(fā)熱、肺毛細(xì)血管綜合征，增加感染危險(xiǎn)及引起自身免疫反應(yīng)，因而很多人不主張應(yīng)用。然而最近—多元分析的報(bào)告顯示對(duì)抗生素?zé)o效的感染患者，且骨髓功能經(jīng)治療后無(wú)恢復(fù)跡象，如能至少輸入(2～3)×1010的白細(xì)胞，并有與患者組織相容性抗原匹配的供者，輸注白細(xì)胞有益。個(gè)別病例報(bào)告致命性真菌感染患者輸注大量粒細(xì)胞可挽救病人生命，但尚需臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。
③G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)：由于骨髓功能受抑，其療效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明顯提高其外周血粒細(xì)胞的采集量，無(wú)疑將能提高輸注的療效。
④預(yù)防感染：注意環(huán)境和患者個(gè)人衛(wèi)生可在一定程度上預(yù)防和減輕感染，包括：A.病房環(huán)境徹底消毒;B.醫(yī)務(wù)人員注意無(wú)菌操作;C.以靜脈血替代針采指血和耳血;D.檢查治療病人時(shí)避免交叉感染;E.患者保持口腔和牙齒、肛門和會(huì)陰清潔;F.服用腸道不吸收的抗生素;G.避免食用未經(jīng)煮熟食物。
2.分型治療：再障治療首先要確定分型。慢性再障(CAA)一般用補(bǔ)腎中藥、雄激素等治療即可，而急性再障(SAAⅠ)及慢性重型再障(SAAⅡ)則需采用骨髓移植(BMT)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)、環(huán)孢素(環(huán)孢素A)等方法方能奏效。
(1)早期治療：大量資料表明，慢性再障治療前病程短者療效較好，治療前病程>2年者，有效率為57.9%;<2年者為74%;<半年者高達(dá)90%。三者間有顯著差異，說(shuō)明早期治療是提高再障療效的關(guān)鍵。
(2)堅(jiān)持治療：有兩層含義：
①治療方案確定后應(yīng)堅(jiān)持治療半年以上，切忌療程不足而頻頻換藥;
②作者觀察到一組(20例)久治不愈的慢性再障，經(jīng)刺激造血藥物序貫治療5～10年，均取得療效。
(3)維持治療：文獻(xiàn)報(bào)道雄激素治療有效的病例停藥后的近期復(fù)發(fā)率高達(dá)20%以上。作者觀察24例慢性再障用司坦唑(康力龍)維持治療2年后僅1例復(fù)發(fā)，可見(jiàn)維持治療對(duì)降低再障復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期療效有重要意義。
(4)聯(lián)合治療：無(wú)論慢性再障或重型再障，聯(lián)合治療均比單一用藥好，如司坦唑(康力龍)加一葉萩堿治療慢性再障的有效率為79.8%，明顯高于兩者單用的療效(分別為59.5%及47.1%)。最近作者觀察到抗淋巴細(xì)胞球蛋白/環(huán)孢素+雄激素+造血生長(zhǎng)因子(紅細(xì)胞生成素及莫拉司亭)治療重型再障的有效率明顯高于單用抗淋巴細(xì)胞球蛋白/環(huán)孢素的療效。
3.造血干細(xì)胞移植 骨髓移植,自從用單卵雙胎子骨髓移植治愈了再障患者后，骨髓移植治療再障已成為國(guó)內(nèi)外移植中心的一個(gè)重要研究課題，已有大量的研究結(jié)果報(bào)告。近年來(lái)用細(xì)胞因子動(dòng)員后采集外周血干細(xì)胞移植代替骨髓移植的報(bào)告逐漸增多，有取代骨髓移植趨勢(shì)。
(1)HLA匹配異基因骨髓移植：國(guó)際再障研究小組報(bào)告，重型再障早期移植其真實(shí)生存者>60%，而接受雄激素和輸血的對(duì)照組只有20%。近年來(lái)，由于骨髓移植技術(shù)日益成熟，包括：預(yù)處理方案改進(jìn)、降低移植中早期死亡率、輸血支持治療及抗生素應(yīng)用的改進(jìn)，CsA預(yù)防GVHD等，骨髓移植療效明顯提高。據(jù)國(guó)際骨髓移植中心注冊(cè)資料，5年生存率已從1976～1980年的48%提高至1988～1992年的66%。西雅圖移植中心報(bào)道5年生存率89%，巴爾的摩移植中心報(bào)道79%，歐洲骨髓移植組報(bào)道1990～1994年其患者3～5年生存率為72%，上述報(bào)道之間差異不太明顯，差別可能與病人選擇、預(yù)處理方案及移植技術(shù)有關(guān)。預(yù)后最好組，即年輕、移植前未輸或很少輸血和血小板、無(wú)感染的移植患者，生存率可達(dá)80%～90%。
移植排斥是異基因骨髓移植治療再障的主要并發(fā)癥，也是主要致死原因。其發(fā)生與再障的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在未接受適宜準(zhǔn)備的異基因骨髓移植中，移植失敗率很高，移植排斥達(dá)10%。其發(fā)生與輸血次數(shù)有關(guān)，提示再障患者對(duì)自身免疫反應(yīng)極敏感。用增強(qiáng)免疫抑制程度的預(yù)處理方案，如全身照射或淋巴結(jié)區(qū)照射，加用CsA或ATG可明顯減少移植排斥反應(yīng)。其機(jī)制可能與清除受者的淋巴細(xì)胞及將可能產(chǎn)生嵌合體的造血細(xì)胞有關(guān)。
慢性移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率隨病人選擇標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)處理方案不同而不同。年齡是GVHD發(fā)生的一個(gè)主要因素。據(jù)西雅圖中心資料統(tǒng)計(jì)：慢性GVHD在O～10歲接受移植的再障患者中發(fā)生率為19%，在11～30歲年齡組為46%，在≥31歲年齡組為90%。隨著移植方案改進(jìn)，發(fā)生率有下降，但直至最近資料仍證明在年齡較大患者GVHD發(fā)生率較高，其程度亦較嚴(yán)重。據(jù)歐洲骨髓移植組分析證明，不同年齡移植組生存期有顯著不同，20歲以下組為65%，20歲以上組為56%，年輕再障患者接受移植預(yù)后較年長(zhǎng)者佳。
移植的極晚期并發(fā)癥包括對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育影響，如內(nèi)分泌、神經(jīng)和其他器官組織。繼發(fā)性惡性腫瘤是移植后的一個(gè)重要并發(fā)癥，據(jù)NCI對(duì)2萬(wàn)例移植患者統(tǒng)計(jì)其惡性腫瘤發(fā)生率在第10年為正常人群8倍，在年輕人群中更高，可達(dá)40倍。以下幾種腫瘤危險(xiǎn)度增高更為顯著：惡性黑色素瘤、鼻竇腫瘤、肝、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺、骨和結(jié)締組織腫瘤。多元分析表明大劑量放射治療是移植后發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。此外，免疫抑制劑ATG、CsA以亦與其發(fā)生有關(guān)。發(fā)生繼發(fā)性腫瘤患者預(yù)后差。
總之，青少年再障患者，異基因骨髓移植療效好，長(zhǎng)期存活率高，死亡率低。>40歲的再障患者，移植預(yù)后較差。
(2)無(wú)關(guān)供者及HLA抗原不匹配的親屬供者移植：絕大部分再障患者的骨髓造血干細(xì)胞需由HLA匹配的親屬和無(wú)關(guān)供者提供。盡管目前有用半相合親屬骨髓移植成功報(bào)告，但只要供者有一個(gè)HLA抗原主要位點(diǎn)不合，患者移植生存期即低于接受HLA主要位點(diǎn)匹配的親屬供者骨髓移植患者。據(jù)歐洲大宗移植病例統(tǒng)計(jì)，接受HLA主要位點(diǎn)相同親屬供者的再障患者移植的真實(shí)生存者為45%，有一個(gè)位點(diǎn)不合為25%，有2個(gè)或3個(gè)位點(diǎn)不合的僅為11%。最近美國(guó)西雅圖的報(bào)道顯示再障患者接受一個(gè)或多個(gè)HLA位點(diǎn)不合的親屬供髓，預(yù)后比全部位點(diǎn)匹配者差。
大多數(shù)無(wú)關(guān)供者骨髓移植治療再障的研究報(bào)告顯示，長(zhǎng)生存期低而并發(fā)癥高，如GVHD、移植排斥、免疫重建延遲等。有報(bào)道2年生存率29%，1994年歐洲骨髓移植組報(bào)道用無(wú)關(guān)供者供髓的再障生存率僅為標(biāo)準(zhǔn)的匹配親屬供髓者的一半。
總之，在熟練的移植中心，由于親屬供者移植準(zhǔn)備時(shí)間短，并發(fā)癥少，尤其是年輕的有嚴(yán)重血細(xì)胞減少的再障患者，推薦采用HLA相匹配親屬供者移植，成功率及治愈率均較高。但HLA位點(diǎn)不全匹配的移植，風(fēng)險(xiǎn)大，死亡率高，無(wú)關(guān)供者移植效果也并不理想，均應(yīng)慎重。
4.免疫抑制劑
(1)抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)：抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白由被免疫的動(dòng)物馬和兔的血清提取制備。在歐洲，用人胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞做抗原制備抗胸腺細(xì)胞球蛋白。在美國(guó)，用手術(shù)中切除的兒童胸腺細(xì)胞制備抗胸腺細(xì)胞球蛋白。抗淋巴細(xì)胞球蛋白活性用體外溶解淋巴細(xì)胞的溶解單位表示，抗胸腺細(xì)胞球蛋白用毫克(mg)表示。20世紀(jì)60年代以來(lái)發(fā)現(xiàn)抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療再障有效后，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很多，綜合北美和歐洲報(bào)告，約半數(shù)再障患者應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白后有血液學(xué)改善，多為不依賴輸血和中性粒細(xì)胞增加而減少了感染。有效率依判斷標(biāo)準(zhǔn)不同在20%～55%不等。病毒感染相關(guān)及藥物相關(guān)的再障對(duì)抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白同樣有效，并用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素或雄激素并不能提高療效?？剐叵偌?xì)胞球蛋白應(yīng)用的療效在幾個(gè)月后出現(xiàn)，可能全面改善血象，有時(shí)血小板、紅細(xì)胞改善較白細(xì)胞晚。通常粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)在治療1～2個(gè)月后出現(xiàn)，多在2～3個(gè)月內(nèi)患者不需再輸血，在3個(gè)月后仍可能有繼續(xù)改善。患者應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白后長(zhǎng)生存期與治療后3個(gè)月患者的好轉(zhuǎn)程度明顯相關(guān)。抗淋巴細(xì)胞球蛋白療效可能與疾病程度特別是白細(xì)胞減少程度呈負(fù)相關(guān)。
抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白有3個(gè)主要毒性反應(yīng)：即刻過(guò)敏反應(yīng)、血清病和一過(guò)性血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹樣皮疹在應(yīng)用第1～2天常見(jiàn)，應(yīng)用抗組胺藥物和退熱藥可控制。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)，但可致命。應(yīng)用原液50μg/ml 抗胸腺細(xì)胞球蛋白做皮試，如立即出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和紅斑常預(yù)示全身應(yīng)用時(shí)有可能出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)。過(guò)敏患者應(yīng)采用脫敏療法注射抗胸腺細(xì)胞球蛋白，先從皮內(nèi)、皮下然后再靜脈注射并同時(shí)逐漸提高劑量。一般在應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白的最初2周內(nèi)加用中等劑量腎上腺皮質(zhì)激素，常為潑尼松(強(qiáng)的松)1mg/(kg d)，以減輕血清病發(fā)生?？剐叵偌?xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白使用劑量據(jù)兔和馬血清種類不同為5～50 mg/kg，療程為4～28天。歐洲常用劑量為40mg/(kg d)，連用4天，這樣在血循環(huán)中的ALG水平在宿主產(chǎn)生抗體時(shí)已降到很低水平，故短療程易于應(yīng)用，血清病發(fā)生少，而療效與長(zhǎng)療程方案相等。
抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白為一種對(duì)淋巴細(xì)胞特異的混合抗體，其抗體可針對(duì)抗原CD2、CD3 、CD5、CD8 、CD25(IL-2受體)和HLA-DR陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞，有直接毒害作用。體外ALG可抑制T細(xì)胞增生，阻滯IL-2和IFN-γ產(chǎn)生及降低IL-2受體表達(dá)。ATG可誘導(dǎo)Fas介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。再障患者靜注ATG和淋巴細(xì)胞球蛋白后，血循環(huán)中淋巴細(xì)胞降至用前10%以下，淋巴細(xì)胞減少可持續(xù)至停藥后幾天。雖然至停藥3個(gè)月時(shí)淋巴細(xì)胞可恢復(fù)至用藥前水平，但出現(xiàn)療效患者激活的淋巴細(xì)胞可持續(xù)維持在低水平，提示抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白持續(xù)抑制T細(xì)胞是再障患者產(chǎn)生療效的原因?？剐叵偌?xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白還可促進(jìn)外周血單個(gè)核細(xì)胞生成IL-2和造血因子，如GM-CSF和IL-3。同時(shí)抗胸腺細(xì)胞球蛋白可與骨髓中造血前體細(xì)胞結(jié)合，有一定刺激造血作用。目前，尚無(wú)可信方法來(lái)預(yù)測(cè)再障患者對(duì)抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白的療效。
(2) 環(huán)孢素(環(huán)孢素A)：環(huán)孢素治療再障與抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白療效相當(dāng)，其最適劑量尚無(wú)定論。美國(guó)常用大劑量環(huán)孢素，成人12mg/(kg d)，兒童15mg/(kg d)，同時(shí)其劑量按血漿CsA和血肌酐濃度調(diào)整。歐洲采用小劑量，成人3～7mg/(kg d)，報(bào)道療效與大劑量相等，血液學(xué)改善常在用藥數(shù)周和數(shù)月后出現(xiàn)，療程為6個(gè)月，一些患者需用維持治療。緩解常為持續(xù)性，但部分患者停藥后可復(fù)發(fā)，但再度應(yīng)用環(huán)孢素大多數(shù)仍有效。
環(huán)孢素的主要毒性反應(yīng)為高血壓和氮質(zhì)血癥，其次為多毛和牙齦增生。環(huán)孢素可引起慢性腎病，常在年齡大患者出現(xiàn)，其特點(diǎn)為腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，因而血清肌酐水平上升是減少劑量的指征。環(huán)孢素引起腎臟病變大多為可逆性，停藥后可恢復(fù)。環(huán)孢素特別是與腎上腺皮質(zhì)激素并用時(shí)可使患者處于一過(guò)性免疫缺陷狀態(tài)，易發(fā)生條件致病菌感染，臨床應(yīng)予以注意。
(3)聯(lián)合或加強(qiáng)免疫抑制治療：
①聯(lián)合應(yīng)用溶解淋巴細(xì)胞藥物(如抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白)：與阻斷淋巴細(xì)胞功能的藥物(如環(huán)孢素)是合理的方案。德國(guó)最早進(jìn)行環(huán)孢素合并ALG與抗淋巴細(xì)胞球蛋白單獨(dú)應(yīng)用的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果3～6個(gè)月后，血液學(xué)改善率和完全緩解率分別為65%對(duì)39%，70%對(duì)46%。歐洲多中心聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素與抗淋巴細(xì)胞球蛋白，結(jié)果1年血液學(xué)改善率為80%，有效患者5年生存率為80%～90%。加強(qiáng)的免疫抑制治療證明對(duì)于白細(xì)胞<0.2×109/L者及兒童是有益的。
其他加強(qiáng)的免疫抑制方案有重復(fù)應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白。美國(guó)多中心臨床試驗(yàn)，延長(zhǎng)抗胸腺細(xì)胞球蛋白療程至28天，完全緩解率較10天療程組增加。此外，一些臨床試驗(yàn)證明抗淋巴細(xì)胞球蛋白并用大劑量甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)有效率明顯增加。最近亦有人報(bào)告用大劑量環(huán)磷酰胺45mg/(kg d)，4天一療程，不用造血干細(xì)胞支持，其療效與環(huán)孢素相當(dāng)，有效者血象正常，無(wú)復(fù)發(fā)，亦不伴有抗淋巴細(xì)胞球蛋白的晚期并發(fā)癥。但用環(huán)磷酰胺其全血細(xì)胞減少時(shí)間及中性粒減少時(shí)間明顯延長(zhǎng)。大劑量環(huán)磷酰胺治療再障值得進(jìn)一步研究。
②腎上腺皮質(zhì)激素：小劑量可的松治療再障無(wú)效。中等劑量潑尼松(強(qiáng)的松)1 mg/(kg d)常用于預(yù)防抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療中的血清病反應(yīng)。大劑量甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)方案[20mg/(kg d)第1～3天，10mg/(kg d)第4～7天，5mg/(kg d)第8～21天，1mg(/kg d)第21～30天，然后用維持治療]可能對(duì)部分再障患者，尤其是剛確診的患者有效，但療效不如抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
③免疫抑制治療的遠(yuǎn)期療效和晚期并發(fā)癥免疫抑制治療后再障復(fù)發(fā)相當(dāng)常見(jiàn)：歐洲一組719例患者，358例治療有效，14年實(shí)際復(fù)發(fā)率為35%，且往往是免疫抑制劑療效出現(xiàn)早者復(fù)發(fā)率高，但僅一半復(fù)發(fā)者再用免疫抑制劑治療仍有效，可能反映再障作為一種慢性免疫性疾病不可能僅用一個(gè)療程即治愈。免疫抑制劑適用于年齡大于40歲或無(wú)合適供髓者的嚴(yán)重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)。其機(jī)理主要可能通過(guò)去除抑制性T淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓造血的抑制，也有認(rèn)為尚有免疫刺激作用，通過(guò)產(chǎn)生較多造血調(diào)節(jié)因子促進(jìn)干細(xì)胞增殖，此外可能對(duì)造血干細(xì)胞本身還有直接刺激作用。劑量因來(lái)源不同而異，馬ALG10～15mg/(kg·d)，兔ATG2.5～4.0mg/(kg·D)，共5天，用生理鹽水稀釋后，先皮試，然后緩慢從大靜脈內(nèi)滴注，如無(wú)反應(yīng)，則全量在8～12小時(shí)內(nèi)滴完;同時(shí)靜滴氫化考的松，1/2劑量在ALG/ATG滴注前，另1/2在滴注后用。患者最好給予保護(hù)性隔離。為預(yù)防血清病，宜在第5天后口服強(qiáng)的松1mg/(kg·d)，第15天后減半，到第30天停用。不宜應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，以免引起股骨頭無(wú)菌性壞死。療效要1個(gè)月以后，有的要3個(gè)月以后才開始出現(xiàn)。嚴(yán)重型再障的有效率可達(dá)40%～70%，有效者50%可獲長(zhǎng)期生存。不良反應(yīng)有發(fā)熱、寒顫、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，以及中性粒細(xì)胞和血小板減少引起感染和出血，滴注靜脈可發(fā)生靜脈炎，血清病在治療后7～10天出現(xiàn)。環(huán)孢菌素A(CSA)也是治療嚴(yán)重型再障的常用藥物，由于應(yīng)用方便、安全，因此比ALG/ATG更常用，其機(jī)理可能選擇性作用于T淋巴細(xì)胞亞群，抑制T抑制細(xì)胞的激活和增殖，抑制產(chǎn)生IL-2和γ干擾素。劑量為10～12mg/(kg·d)，多數(shù)病例需要長(zhǎng)期維持治療，維持量2～5mg/(kg·d)。對(duì)嚴(yán)重再障有效率也可達(dá)50%～60%，出現(xiàn)療效時(shí)間也需要1～2月以上。不良反應(yīng)有肝腎毒性作用、多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫，為安全用藥宜采用血藥濃度監(jiān)測(cè)，安全有效血濃度范圍為300～500ng/ml。現(xiàn)代免疫抑制劑治療嚴(yán)重型再障療效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如出現(xiàn)克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。
最嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥為血液系統(tǒng)克隆性疾病，包括PNH、MDS和AML。常在免疫抑制治療后幾年內(nèi)發(fā)生，很可能這些克隆性疾病不是單純由免疫抑制引起，部分可能歸因于再障本身自然病程的結(jié)果。在一組用免疫抑制劑治療，223例獲長(zhǎng)生存期患者，19例轉(zhuǎn)為PNH，11例轉(zhuǎn)為MDS，其中5例以后轉(zhuǎn)為AML。
5.免疫抑制治療與骨髓移植比較 免疫抑制治療與骨髓移植均能有效治療再障，二者比較各有利弊。骨髓移植優(yōu)點(diǎn)是有治愈的可能，但其不利之處為費(fèi)用昂貴，移植中有嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡危險(xiǎn)，特別在年齡較大者并發(fā)嚴(yán)重GVHD可致命，遠(yuǎn)期有并發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)。此外，患者如無(wú)同胞兄弟，尋找HLA配型相合供者需耗費(fèi)時(shí)間，且常難以成功。免疫抑制治療優(yōu)點(diǎn)為簡(jiǎn)便易行，初治費(fèi)用較低，但其缺點(diǎn)是許多病人血象達(dá)不到正常值，且有較高的復(fù)發(fā)率及晚期并發(fā)克隆性疾病危險(xiǎn)。歐洲大宗病例回顧性分析：5年生存率免疫抑制治療為75%，而骨髓移植為77%，年輕且中粒<0.4×109/L，及小于10歲兒童的再障患者，移植療效較好，而>40歲的患者，免疫抑制療效較好，中間年齡段患者，如其中粒<0.3×109/L者，移植療效優(yōu)于免疫抑制治療。
6.雄激素 雄激素治療中度獲得性再障和體質(zhì)性再障有效，雄激素在體內(nèi)還原為5α和5β雙氧睪酮，可分別起到促進(jìn)腎臟紅細(xì)胞生成素分泌增加和增加紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO反應(yīng)作用，從而促進(jìn)造血。但重度再障的對(duì)照試驗(yàn)表明雄激素?zé)o效。雄激素與免疫抑制劑合用并不能增加有效率。歐洲試驗(yàn)表明伴有重度中粒減少的女性再障患者應(yīng)用雄激素生存期有一定延長(zhǎng);亞洲和墨西哥及國(guó)內(nèi)，雄激素治療再障十分普遍，不同劑量方案報(bào)告有效率為35%～60%，療程為6個(gè)月，血紅蛋白增加較白細(xì)胞和血小板明顯。膽汁淤積和轉(zhuǎn)氨酶增高是其常見(jiàn)并發(fā)癥，大多為可逆。
7.中醫(yī)中藥 中醫(yī)研究重型再障多辨證為陰虛，普通型再障分陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛、陰虛三型。治療多以補(bǔ)腎為主，補(bǔ)氣為輔。常用補(bǔ)腎陰藥為生地元參、知田、黃柏、黃芪、山桅、枸杞子、女貞子、首烏、阿膠等。補(bǔ)腎陽(yáng)藥為熟地、附子、肉桂、蓯蓉、當(dāng)歸、仙矛、仙靈脾等。中醫(yī)對(duì)普通型、慢性再障有較好療效。近年提出清熱解毒涼血法對(duì)重癥再障有一定療效。
8.造血生長(zhǎng)因子 造血生長(zhǎng)因子通過(guò)直接刺激殘余造血干/祖細(xì)胞促進(jìn)骨髓恢復(fù)或者通過(guò)提高造血細(xì)胞功能，使患者延長(zhǎng)生存期以等待其他治療藥物出現(xiàn)療效。G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)可刺激髓系造血前體細(xì)胞增生而使中性粒細(xì)胞增加，減少再障患者嚴(yán)重致命感染的發(fā)生率，但常需維持注射。最常見(jiàn)的即刻副作用為細(xì)胞因子流感樣綜合征和骨痛。日本一回顧性用G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)治療再障報(bào)告，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致晚期并發(fā)單體7染色體綜合征，但這一結(jié)果未得到歐洲和美國(guó)研究證實(shí)。IL-1、IL-3、IL-6和干細(xì)胞因子治療難治性再障的試驗(yàn)性報(bào)告，顯示IL-1對(duì)于再障無(wú)效，且臨床應(yīng)用毒性大;IL-3可以增加中性粒細(xì)胞，部分患者血小板亦增高，但有明顯副作用;IL-6因其引起嚴(yán)重出血和加重貧血而中途試驗(yàn)終止。大劑量EPO可提高部分再障患者的血紅蛋白。免疫抑制劑與G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)合用，在疾病早期可提高中性粒細(xì)胞，減少嚴(yán)重感染發(fā)生率。在歐洲加強(qiáng)免疫抑制及G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)并用，報(bào)告可提高療效，延長(zhǎng)生存期。但細(xì)胞因子的明確作用尚需較大病例數(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。
9.支持療法 凡有可能引起骨髓損害的物質(zhì)均應(yīng)設(shè)法去除，禁用一切對(duì)骨髓有抑制作用的藥物。積極做好個(gè)人衛(wèi)生和護(hù)理工作。對(duì)粒細(xì)胞缺乏者宜保護(hù)性隔離，積極預(yù)防感染。輸血要掌握指征，準(zhǔn)備做骨髓移植者，移植前輸血會(huì)直接影響其成功率，尤其不能輸家族成員的血。一般以輸入濃縮紅細(xì)胞為妥。嚴(yán)重出血者宜輸入濃縮血小板，采用單產(chǎn)或HLA相合的血小板輸注可提高療效。反復(fù)輸血者宜應(yīng)用去鐵胺排鐵治療。
10.雄激素 為治療慢性再障首選藥物。常用雄激素有四類：
①17α-烷基雄激素類：如司坦唑(康力龍，Stanozolone)、甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍(oxymetholonE)、氟甲睪酮(fluoxymetholonE)、大力補(bǔ)(Dianabol)等;
②睪丸素酯類：如丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、十一酸睪酮(安雄)和混合睪酮酯(丙酸睪酮、戊酸睪酮和十一烷酸睪酮)又稱"巧理寶";
③非17α-烷基雄激素類：如苯丙酸諾龍和葵酸諾龍等;
④中間活性代謝產(chǎn)物：如本膽脘醇酮和達(dá)那唑(Danazol)等。睪酮進(jìn)入體內(nèi)，在腎組織和巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)5α-降解酶的作用，形成活力更強(qiáng)的5α-雙氫睪酮，促使腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子;在肝臟和腎髓質(zhì)內(nèi)存在5β-降解酶，使睪酮降解為5β-雙氫睪酮和本膽烷醇酮，后兩者對(duì)造血干細(xì)胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。
因此雄激素必須在一定量殘存的造血干細(xì)胞基礎(chǔ)上，才能發(fā)揮作用，急性、嚴(yán)重再障常無(wú)效。慢性再障有一定的療效，但用藥劑量要大，持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)。丙酸睪丸酮50～100Mg/d肌肉注射，康力龍6～12mg/D口服，安雄120～160mg/d口服，巧理寶250mG每周二次肌肉注射，療程至少6個(gè)月以上。
國(guó)內(nèi)報(bào)告的有效率為34.9%～81%，緩解率19%～54%。紅系療效較好，一般治后一個(gè)月網(wǎng)織紅細(xì)胞開始上升，隨后血紅蛋白上升，2個(gè)月后白細(xì)胞開始上升，但血小板多難以恢復(fù)。部分患者對(duì)雄激素有依賴性，停藥后復(fù)發(fā)率達(dá)25%～50%。復(fù)發(fā)后再用藥，仍可有效。丙酸睪酮的男性化副作用較大，出現(xiàn)痤瘡、毛發(fā)增多、聲音變粗、女性閉經(jīng)、兒童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水鈉潴留。丙睪肌注多次后局部常發(fā)生硬塊，宜多處輪換注射。17α烷基類雄激素男性化副反應(yīng)較丙睪為輕，但肝臟毒性反應(yīng)顯著大于丙睪，多數(shù)病人服藥后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者發(fā)生肝內(nèi)膽汁瘀積性黃疸，少數(shù)甚至出現(xiàn)肝血管肉瘤和肝癌，但停藥后可消散。
11.造血細(xì)胞因子和聯(lián)合治療 再障是造血干細(xì)胞疾病引起的貧血，內(nèi)源性血漿EPO水平均在500u/L以上，采用重組人EPO治療再障必需大劑量才可能有效，一般劑量是不會(huì)取得任何效果。重組人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治療再障對(duì)提高中性粒細(xì)胞，減少感染可能有一定效果，但對(duì)改善貧血和血小板減少效果不佳，除非大劑量應(yīng)用。但造血細(xì)胞因子價(jià)格昂貴，因此目前僅限于重型再障免疫抑制劑治療時(shí)的輔助用藥，如應(yīng)用ALG/ATG治療重型再障，常因出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏而并發(fā)感染，導(dǎo)致早期死亡。若該時(shí)合并應(yīng)用rHG-CSF可改善早期粒缺，降低病死率。聯(lián)合治療可提高對(duì)重型再障治療效果，包括ALG/ATG和CSA聯(lián)合治療，CSA和雄激素聯(lián)合治療等，歐洲血液和骨髓移植組采用ALG、CSA、甲基強(qiáng)的松龍和rhG-CSF聯(lián)合治療，對(duì)重型再障有效率已提高到82%。
12.療效標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)現(xiàn)行再障療效標(biāo)準(zhǔn)如下：
(1)基本治愈：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達(dá)到男120g/L、女100g/L以上，白細(xì)胞達(dá)到4×109/L以上，血小板達(dá)到80×109/L以上，隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。
(2)緩解：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達(dá)到男120g/L、女l00g/L，白細(xì)胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度恢復(fù)，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步者。
(3)明顯進(jìn)步：貧血、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白較治療前1個(gè)月內(nèi)常見(jiàn)值增長(zhǎng)30g/L以上，并維持3個(gè)月不降。
(4)無(wú)效：經(jīng)充分治療后癥狀、血象不能達(dá)到明顯進(jìn)步者。
(二)預(yù)后
再障的預(yù)后與病情和治療方法密切相關(guān)。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所(1985)分析住院再障患者392例，隨訪時(shí)間1～26年，病死率為42.6%，其中急性再障為91.6%,慢性再障為24.6%。Young(1988)對(duì)東西方國(guó)家重型再障(SAA)診斷后1年內(nèi)病死率進(jìn)行比較，均為80%～90%。20世紀(jì)70年代我國(guó)再障5年生存率為58.7%，明顯高于美、英、日等國(guó)的30%～42.3%。SAAⅠ1年生存率為9.6%，SAAⅡ?yàn)?7%，CAA為91.5%。近20年來(lái)隨著支持治療和治療方法的改進(jìn)，再障平均年生存率已由20世紀(jì)50～60年代50%左右，提高到70%以上。由于BMT和免疫抑制劑ALG/ATG、CsA等廣泛應(yīng)用,已使SAA的遠(yuǎn)期生存率達(dá)到60%左右。
發(fā)病初的外周血細(xì)胞數(shù)是最重要的預(yù)后指標(biāo)，包括：中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，血小板<20×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞糾正后<1%(40×109/L)，都是重型再障預(yù)后不良的指標(biāo)。一個(gè)比較再障預(yù)后指標(biāo)的研究報(bào)告提出，在治療初3個(gè)月血細(xì)胞繼續(xù)下降預(yù)后差，均在5年內(nèi)死亡，而治療初3個(gè)月血細(xì)胞穩(wěn)定和增加者75%可獲得長(zhǎng)生存期。歐洲研究組報(bào)告極重型再障(中性粒細(xì)胞<0.2×109/L)預(yù)后極差。骨髓檢查預(yù)后意義不如外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)差，因其受穿刺技術(shù)、部位、難于定量等限制。有報(bào)告骨髓以淋巴細(xì)胞為主者預(yù)后差，殘存的骨髓細(xì)胞中紅系細(xì)胞多者預(yù)后好。
再障自愈的比例很低，未治療的重癥再障絕大多數(shù)死亡，中度再障預(yù)后好，血象輕度降低者不治療或經(jīng)有限治療血象即可恢復(fù)正常。但非洲一組研究報(bào)告，僅接受輸血、腎上腺皮質(zhì)激素和雄激素治療者1年死亡率56%，1.5年為72%，說(shuō)明只有應(yīng)用有效的治療方案才能改善預(yù)后。