(一)治療
早期治療是改善肝癌預后的最主要因素。早期肝癌應盡量采取手術切除。對不能切除的大肝癌亦可采用多模式的綜合治療。
原發(fā)性肝癌的治療以根治性切除療效最佳;對不能切除的肝癌，可通過手術或非手術的綜合療法，使腫瘤縮小后再行2期或2步切除，抑或達到減緩腫瘤發(fā)展，延長生存期的目的;某些類型的小肝癌可以通過各種非手術方法的局部治療而達到治愈的目的;晚期患者無法耐受各種治療時，應以保肝、改善全身狀況及對癥處理為主，以減輕痛苦，提高生活質量。對手術、化療、放療、中醫(yī)中藥、免疫治療和其他支持療法、對癥處理等綜合措施，要從整體出發(fā)，針對病情合理選用，才能達到提高療效的目的。
1.肝癌的化學治療
(1)全身化療：全身化療是肝癌藥物治療最基本的方法，應用廣泛，可采用口服、靜脈注射、腹腔注射、腹腔動脈或肝動脈灌注以及灌腸等多種途徑給藥。
為了減輕全身化療的毒副作用，提高肝癌的治療效果，臨床上進行了許多藥物應用研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療較單一化療療效好且副作用輕。目前治療肝癌的常用化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等。
氟尿嘧啶(5-Fu)是治療消化系統(tǒng)腫瘤最常用的藥物，它在體內轉變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷酸轉變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑眨蓴_DNA的生物合成，主要為S期特異性藥物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷酸后，能摻入RNA中干擾蛋白質的合成，對其他各期細胞也有一定的治療作用。單用氟尿嘧啶(5-Fu)對肝癌療效不確切，據(jù)報道，氟尿嘧啶(5-Fu)單藥治療肝癌的有效率多在20%以下，患者生存期為2～5個月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶)，自60年代應用臨床以來，發(fā)現(xiàn)其副作用為氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7～1/4，化療指數(shù)為氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍，對肝癌治療的有效率可達30%以上，患者生存期延長、腫塊明顯縮小、AFP水平下降，對原發(fā)性肝癌具有一定的療效。氟尿嘧啶(5-Fu)靜脈注射一般為10～12mg/(kg·d)，連用3～5天后，劑量可減半，隔日靜脈注射一次，總量可達6～8g。替加氟(FT207)為800～1200mg/d，分四次口服，靜脈給藥15～20mg/(kg·d)。
多柔比星(阿霉素)具有一個蒽環(huán)平面，可以嵌入DNA堿基對之間并緊密地與DNA結合，因而在核酸中含較高濃度。由于其嵌合導致DNA空間結構改變，抑制DNA及DNA依賴性RNA的合成，是一種細胞周期非特異性藥物。在多柔比星(阿霉素)蒽環(huán)中可能存在的電子還原成游離基，具有高度活性，是殺死癌細胞的機制之一。目前認為多柔比星(阿霉素)是治療肝癌最有效的化療藥物之一，它進入體內后，在肝內聚集濃度最高，停留時間長，這一藥代動力學特點有利于對肝癌的治療。臨床應用多柔比星(ADM)治療肝癌較多，普遍認為它對肝癌具有較好的療效，顯效和有效率多在10%～30%，能使肝癌縮小或消退。多柔比星(ADM)治療肝癌的療效與地域有一定的關系，它對非洲肝癌療效優(yōu)于歐美。另有報道認為多柔比星(ADM)療效與HBsAg有關，HBsAg陽性者療效較好，其機制不清。多柔比星(ADM)顯著的副作用是對心臟的毒性作用，這對多柔比星(阿霉素)的應用有一定的限制，長時間應用或一次性大劑量治療時，需注意監(jiān)測患者心臟變化，如在治療過程中發(fā)現(xiàn)充血性心力衰竭的早期征象或心電圖肢體導聯(lián)QRS波群電壓低于治療前的70%時，應立即停止用藥。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿霉素)與多柔比星(ADM)相比，具有高化療指數(shù)、低毒性的特點，尤其是在心臟毒性方面，副作用小。多柔比星(ADM)應用累積量在550mg/m2以上較容易出現(xiàn)心臟毒性反應，而表柔比星(表阿霉素)累積量一般在1000 mg/m2以上才會出現(xiàn)心臟毒性的臨床表現(xiàn)。表柔比星(表阿霉素)和多柔比星(ADM)只用于血管內注射，單次用量為60～80 mg/m2，每三周重復一次。聯(lián)合用藥時應減量。
絲裂霉素(MMC)是放線菌族的發(fā)酵產物，能與DNA共價結合交連，從而破壞細胞DNA結構，以達到對癌細胞的殺傷作用，屬于細胞周期非特異性抗癌藥。絲裂霉素對肝癌的治療效果尚不肯定。南非曾報道應用絲裂霉素治療肝癌無效，患者平均生存期僅34天;但來自日本的報道認為，絲裂霉素(MMC)治療肝癌能取得較好的效果，患者生存期超過一年，治療后可見癌灶壞死、纖維化。絲裂霉素(MMC)靜脈注射常用劑量4～6mg/次，2次/周?？诜?～6mg，1次/d，80～120mg為一療程。
目前對肝癌仍以聯(lián)合化療為主，聯(lián)合用藥有協(xié)同抗癌作用，主要的毒副作用不重疊，所以具有高效和低毒副作用的特點。目前臨床較常用的聯(lián)合化療方案有：
①MAF方案：絲裂霉素(MMC)8mg/m2，靜滴，第1天，多柔比星(ADM)30 mg/m2，靜注，第7天，氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg，靜滴，第1～8天。每3周為一周期，3個周期為一個療程。該方案對肝癌的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)之和為27%。
②FMeA方案：氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m2，靜滴，第1～5天，6周1次，多柔比星(ADM)40～60mg/m2靜注，3～4周一次，司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m2，第1天口服。6周為一療程，PR為21.1%。國內報道應用亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與氟尿嘧啶(5-Fu)治療肝癌，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，靜滴1～5天，多柔比星(ADM)40～60mg/m2，靜注，第1天，絲裂霉素(MMC)6～8mg/m2，靜注，第1天，亞葉酸鈣(醛氫葉酸)100mg，在靜滴氟尿嘧啶(5-Fu)后約2h靜注，3～4周為一周期，四個周期為一療程。40例中晚期原發(fā)性肝癌患者應用小劑量亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與FM或MAF方案靜脈化療，PR為30%，一年生存率為20%。(2)經肝動脈介入栓塞及化療栓塞：經肝動脈介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization，TAE)和經肝動脈介入化療栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization，TACE)。肝癌起病隱匿，一經發(fā)現(xiàn)往往是中、晚期，常失去手術時機。肝癌術后5年復發(fā)率在90%左右。對這些腫瘤近年采用經導管肝動脈化療栓塞治療，取得了令人鼓舞的療效。正常肝臟接受門靜脈和肝動脈的雙重血液供應，其中約75%營養(yǎng)來自門靜脈，25%來自肝動脈，血氧供應約各占50%。肝癌組織的血液供應幾乎全部來自肝動脈，僅腫瘤周邊部分接受門靜脈的血液供應，阻斷肝動脈血流后，肝癌組織血液灌注量減少約90%～95%，而正常肝組織減少約35%，因此對正常肝組織損害不大。
目前該法主要用于多發(fā)的或較大腫瘤不宜切除者，以及部分肝功能代償不良，不能耐受手術的肝癌和肝癌術后復發(fā)的治療。門靜脈分支癌栓不是絕對禁忌證，但重度黃疸、腹水等肝、腎功能嚴重損害時，則應避免使用該療法。插管以超過胃十二指腸動脈和胃右動脈為宜，最好能超選擇插至患側肝動脈。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、卡鉑、絲裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞劑常用碘油和吸收性明膠海綿，藥物微球也已大量用于臨床。方法有三明治法，雙動脈栓塞法，動脈、門靜脈聯(lián)合療法及動脈升壓化療等。治療1～2個月后可重復進行。第1次TAE目的是阻斷腫瘤的動脈血供，第2次則是阻斷已建立的側支循環(huán)。也有反復進行，共3～10次，但反復TAE治療會導致肝功能損害和加重門靜脈壓力，使病情惡化。根據(jù)病理研究的結果，術前和術后進行TAE治療，僅對主瘤有不同程度的壞死，并不能殺傷子瘤、包膜內以及門靜脈癌栓中有活力的癌細胞。故對能切除的肝癌不主張術前作TAE，也不宜以TAE作為預防腫瘤術后復發(fā)的常規(guī)方法。有報道反復TAE治療原發(fā)性肝癌的生存率可達26.5%，但一般僅能暫時控制和使腫瘤縮小。因此，不能切除的肝癌經反復TAE縮小后宜爭取切除。
①TAE或TACE適應證：
絕對適應證包括：
A.肝癌只侵犯門脈的三級分支。
B.肝功能為ChildA-B級的不適于手術切除者。
C.對適合于手術切除者，可行TAE治療作為術前治療，可進一步提高手術切除率，減少術中出血，提高手術后生存期。
D.肝癌破裂內出血。廣義而言，凡瘤體占肝體積70%以下而門脈主干無癌栓者，皆可行TAE或TACE治療。合并有大量腹水、重度食管靜脈曲張者，可先行對癥治療，減少腹水和注射硬化劑或套扎曲張靜脈后行TAE治療，這些屬于TAE治療的相對適應證。
②TAE或TACE禁忌證：
A.肝癌體積占肝臟總體積70%以上。
B.碘過敏者。
C.門靜脈主干癌栓形成。
D.伴有嚴重臟器功能不全，如心、肝、肺、腎功能嚴重損害者。
E.凝血機制障礙，伴有嚴重出血傾向者。
F.合并嚴重感染、糖尿病等并發(fā)癥且未能有效控制者。
③化療藥物：常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等，聯(lián)合應用方案與全身聯(lián)合化療一致，用藥劑量一般大于全身用藥。
A.化療與栓塞療法：經肝動脈注入化療藥物，順鉑(DDP)80mg/m2或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2+順鉑(DDP)70mg/m2，與碘化油混合，緩慢灌注，使癌灶受到缺血和化療藥物的雙重打擊。目前，這種治療方法對不能手術切除的肝癌患者，是一種最佳的治療手段。
B.化療與肝動脈結扎：對腫瘤治療的機制與化療栓塞相同，主要在開腹探查時用于治療已不能手術切除的肝癌患者。
C.緩慢釋放型藥物：將化療藥物制成緩釋小顆粒或應用脂質體包裹，提高腫瘤灶內藥物濃度，延長持續(xù)時間，以提高治療效果。
D.微型動脈泵給藥：通過埋置在皮下的微型動脈泵給藥，使肝癌組織內保持高濃度藥物，有利于腫瘤細胞的殺滅，具有方便、簡單、并發(fā)癥少等優(yōu)點。
E.血管收縮劑：一些研究指出，肝動脈給藥的同時應用全身血管收縮劑，由于肝癌癌腫內新生的血管舒張和收縮調控能力差，所以應用血管收縮劑后癌組織血液量相對較正常肝組織多，抗癌藥進入癌組織的濃度更高。所以，血管收縮劑可作為動脈灌注化療的增效劑。有人應用血管緊張素Ⅱ介導的肝動脈升壓化療栓塞(IHCE)對原發(fā)性肝癌進行治療，結果顯示：IHCE治療后肝癌縮小50%以上者為57%，而TAE治療僅為33.4%(P<0.01)。IHCE后二期手術切除及腫瘤壞死率達86%，而對照組僅為61%，兩者差異顯著(P<0.01);IHCE治療組未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。結果表明應用血管緊張素Ⅱ可提高TAE的療效。
④栓塞物：理想的栓塞物應具有永久保持栓塞而不被吸收，無局部及全身反應;栓塞物質能達到腫瘤的末梢動脈;不透X線，易于觀察;操作簡便等特點。
目前所用的栓塞物質尚不能全部滿足上述條件，臨床上最常用的栓塞劑為碘化油，碘化油對肝癌組織具有一定的導向作用，可選擇性地滯留于腫瘤組織內，并能栓塞腫瘤組織的末梢血管。它既可以作為栓塞劑單獨使用，又可與抗癌藥物混合成乳劑，作為抗癌藥物的載體，將抗癌藥物導入癌組織內，緩慢而持久地發(fā)揮效力。另外，它還可作為放射性核素的載體，其用量根據(jù)肝癌大小而定，一般劑量為5～20ml。其他尚有明膠海綿、肌肉組織、脂肪組織、液態(tài)硅膠、聚乙烯醇海綿、磁控金屬顆粒等。由于碘化油是一種末梢血管栓塞劑，當肝癌組織存在動-靜脈瘺時，碘化油可經動靜脈進入肺循環(huán)，引起肺栓塞，此時宜先注入明膠海綿等再注入碘化油。臨床研究表明，化療 碘化油栓塞治療中、晚期肝癌患者，腫瘤縮小率為55%，一年生存率達10%;化療 碘化油栓塞 明膠海綿栓塞治療組患者腫瘤縮小率79%，其中5%患者腫瘤基本消失，一年生存率45%。
⑤TACE的治療：TACE治療可以將化療藥物與碘化油制成乳劑，灌注到瘤區(qū)內，這是一種較為簡單的TACE治療方法。目前應用較多的方法是采用夾心面包法，即先用灌注少許碘油或含藥碘油乳劑，再灌注大劑量抗癌藥物，繼之再灌注含藥碘化油，最后注入明膠海綿。夾心面包法可提高癌灶局部化療藥物濃度，作用持久，并能阻斷腫瘤血管側支循環(huán)的建立。如同時應用血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ，療效更好。對多血供肝癌，應將多支供血動脈全部進行栓塞化療。治療次數(shù)和間隔時間要依具體情況而定，關鍵是TACE的質量。腫瘤形態(tài)、門脈癌栓及治療方法、次數(shù)和間隔時間對原發(fā)性肝癌的累積生存率影響很大，對這類病人應采用“個案化治療”。
對巨塊型肝癌癌周部的供血主要由門靜脈系統(tǒng)提供，經TACE或TAE治療后門靜脈血供會出現(xiàn)代償性增加，因此，單純行TACE或TAE難以使腫瘤完全壞死。許多學者主張對肝癌同時行肝動脈和門靜脈雙重栓塞化療。雙重栓塞化療除TACE禁忌證外，對門靜脈-肝靜脈瘺、伴有結節(jié)性肝硬化或主瘤區(qū)超過半肝不宜采用。雙重栓塞范圍較大，可能損害部分肝實質，影響肝臟儲備功能。除肝功能酶譜變化外，血清cAMP可作為一項觀察指標，當cAMP低下時應加強采取保護肝功能措施。
臨床和病理表明，雙重化療栓塞后主瘤體、子結節(jié)及侵犯包膜的腫瘤壞死率明顯增加，復發(fā)率下降，患者生存期延長。據(jù)國內報道，一年生存率達66.6%，較單純TACE治療有所提高。
由于門靜脈血流壓力較低，且門靜脈系統(tǒng)缺乏瓣膜，在操作過程中要特別注意防止栓塞劑反流，造成非靶區(qū)血管栓塞，尤其要避免門靜脈主干發(fā)生栓塞。
⑥血流動力學變化：應用彩色多普勒診斷儀監(jiān)測原發(fā)性肝癌患者介入治療前后血流動力學變化發(fā)現(xiàn)，肝癌患者大多數(shù)為高血供性，肝固有動脈內徑、血流速度和血流量均明顯高于正常人和其他肝病患者，血供是以肝固有動脈血流量驟增為特點。TAE治療后近期，肝臟的血流動力學發(fā)生明顯變化。以肝固有動脈血流量驟減和門靜脈血流量代償性增加為其特點。TAE治療后一個月左右，肝固有動脈血流進一步減少，代償性增加的門靜脈血流量也逐步降低。肝臟腫瘤的血供均明顯減少，表現(xiàn)正性治療作用。巨塊型肝癌癌灶內血流豐富，多數(shù)為動脈血流，部分為動靜脈混合血流。TAE治療后，腫瘤的血流也發(fā)生明顯變化，動脈血流減少或消失，轉變?yōu)殪o脈血流甚或無血流。血流分級發(fā)生明顯變化，腫瘤血流中Ⅱ-Ⅲ級血供明顯減少或消失。但隨TAE治療后的時間推移，腫瘤血流又有不同程度增加，提示需再次行TAE治療。
⑦介入療效的影響因素：
A.對TAE或TACE治療后的原發(fā)性肝癌進行CT掃描研究，按其碘化油分布的范圍和沉積程度可將碘化油形態(tài)分為六型：即完全型、缺損型、環(huán)型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率與碘化油形態(tài)密切相關，碘化油充盈愈完全，二年生存率則愈高。
B.從病理角度觀察介入療效的影響因素，有以下特點：
a.肝癌細胞分化程度高，療效好。分化低，療效差。
b.肝癌的血供栓塞完全、持久，療效好。
c.能阻斷腫瘤側支循環(huán)的建立，療效好。
d.門靜脈系癌栓形成少且局限，較癌栓多、廣泛者療效好。
e.癌組織內藥物濃度高、分布均勻，療效好。
f.合并肝硬化者療效較非肝硬化者差。
C.術后殘癌組織少，療效高。經CT、肝動脈造影和AFP檢測對54例肝癌合并門脈侵犯經TACE治療后長期隨訪資料分析認為：
a.局限性肝癌的治療效果明顯。本組22例局限性肝癌合并門脈侵犯的中位生存期為31.36個月，3年存活率為27.27%;而彌漫性肝癌中位生存期為7個月，3年存活率為3.13%(P<0.001)。
b.局限性肝癌且肝功能在Child B級或彌漫性肝癌Child A級可行TACE，彌漫性肝癌伴肝功能B級者須慎重。
c.合并肝動-靜脈瘺或多血供肝癌應根據(jù)不同情況在碘化油乳劑栓塞前或后加用明膠海綿，可提高生存期。
d.碘化油在腫瘤和門脈癌栓內沉積越多，效果越好。
腫瘤區(qū)碘化油匯集良好、腫瘤縮小、血漿甲胎蛋白(AFP)轉陰是TACE有效的主要臨床表現(xiàn)。腫瘤壞死的程度主要與血管損傷有關，并與TACE治療次數(shù)呈正相關。盡管多次TACE后，腫瘤壞死率要達到100%者仍較少，一般能達到腫瘤總面積的20%左右。本組5年生存率為40.5%，5年無瘤生存率為28.9%。因此，TACE治療結合手術切除仍是積極的選擇方案。對于首次不能切除的肝癌經2～3次TACE治療后，距末次TACE治療二月左右是尋求二期切除可能性的較好時機。采用單因素和多因素方法對92例行介入治療的原發(fā)性肝癌進行了回顧性統(tǒng)計，單因素分析從19個變量中證明腫瘤類型、包膜、門脈瘤栓、Chld's分級、Okuda's分期、治療方式6個因素是影響介入治療預后的顯著因素。用Cox比例風險模型多因素分析顯示僅有Okuda's分期和治療方式是影響預后獨立的重要因素。根據(jù)Cox最終模型方程，得到預后指數(shù)：PI=0.0013×Okuda's分期-0.2496×治療方式，當病人PI<-0.5為預后良好，PI>-0.5預后差。
D.臨床分期、乙型肝炎病程、腫瘤分型、肝外轉移、TAE次數(shù)、手術切除等因素對生存率的影響有顯著意義。亞臨床期、單發(fā)結節(jié)型治療效果好，肝外轉移效果最差。
⑧TACE療效的評價：經TACE治療后，能促進肝癌壞死和包膜形成，患者腹痛消失、腹脹緩解、體重增加，一般無嚴重并發(fā)癥。TACE治療后注意以下幾個方面變化：
A.影像學檢查可見腫瘤縮小，密度減低，出現(xiàn)液化壞死。
B.生化指標：AFP三天內可下降50%。如AFP下降后又回升，或影像學發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，多為TACE效果欠佳或血管栓塞后再通，需行再次TACE治療。
C.生存期：國外報道患者一年生存期達40%～60%，但國內報道較低，約20%左右，這可能與國內TACE治療的患者多為晚期肝癌或多數(shù)僅采用一次TACE治療有關。
采用肝動脈化療栓塞治療中、晚期肝癌428例，其中386例經2個月～50個月隨訪。結果表明腫瘤縮小率：單純化療(A組)14%，化療 碘油栓塞(B組)55%，化療 碘油 明膠海綿栓塞(C組)79%(三組間P<0.01)。腫瘤基本消失：C組5%，A，B兩組無1例消失。生存時間：1年生存率A組0%，B組10%，C組45%，其中12例患者獲Ⅱ期手術切除，切除標本經病理檢查見腫瘤區(qū)癌細胞全部或部分凝固壞死，癌旁細胞稀疏。影響療效因素與腫瘤的病理類型、血供情況，門靜脈主干瘺、癌栓形成、肝動脈插管治療方式有關。
32例經TACE后二步手術的肝癌患者(二步手術組)的臨床資料和手術后的隨訪報道，TACE后腫瘤最大直徑平均下降3.56cm(36.6%)，4例降至5cm以下，AFP平均下降77.3%，5例轉為正常，無1例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。二步手術組隨訪2年，11例(34.4%)復發(fā)，與同期35例一步手術組(14例40.0%復發(fā))比較，無明顯差異。但二步手術組的平均復發(fā)時間為7.09±3.27個月，較一步手術組的4.29±3.29個月顯著延長。以上結果表明，術前TACE能殺死腫瘤細胞，縮小腫瘤體積，延長手術后無瘤生存時間，是治療原發(fā)性肝癌的一種有效手段。
采用選擇性肝動脈插管，造影證實靶血管存在后，先注入適量碘化油 抗癌藥乳化劑栓塞腫瘤血管，再注入適量三聯(lián)抗癌藥。根據(jù)肝癌侵犯門靜脈的大小，將其分為局限型和彌漫型，并對這兩型肝癌經TACE治療后的初期(<6個月)和長期療效及安全性進行隨訪。結果發(fā)現(xiàn)22例局限性肝癌的初期緩解率為77%，長期療效隨訪6個月的累計存活率為82%，1年存活率為62%，3年存活率為27%，平均生存期為23個月。32例彌漫性肝癌的初期緩解率為18%，長期隨訪6個月的累計存活率為33%，1年存活率為14%，2年存活率為8%，3年存活率為2%，平均生存期為5個月，兩組差異非常顯著(P<0.001)。肝功能為Child B級或C級者，行TACE治療后并發(fā)癥多，因此被視為相對禁忌證。由此看出TACE對肝癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性與癌灶的大小、侵犯門靜脈的程度密切相關，癌腫局限伴門靜脈侵犯較輕者，TACE治療療效較好而且較為安全。
采用TAE結合B超引導下無水酒精注射(PEI)對23例不能手術切除、直徑>3cm的HCC病人進行治療。結果表明TAE PEI組療效優(yōu)于單純TAE治療組，一、二、三年累計生存率分別為100%，84.00k，和70.0%。TAE組一、二、三年累計生存率則為68.2%，42.9%和21.5%，兩組間有非常顯著性差異(P<0.01)。TAE PEI組手術標本和細針穿刺組織病理顯示，大多數(shù)腫瘤組織完全壞死。因此對于不能手術切除的HCC亦可在TAE治療的同時，考慮結合PEI治療。
目前對于中晚期肝癌仍然是最大可能進行綜合治療，所采用的措施有：TAE或TACE、B超引導下門靜脈栓塞化療、PEI、B超引導下門脈癌栓無水乙醇注射、碘化油及化療藥物肝內直接注射、免疫制劑及90Y-玻璃微球肝內注射等序貫治療。3年隨訪，最長生存期34個月，半年生存率為87.5%，一年生存率為56.2%。單純TAE治療的最長生存期為29個月，半年生存率為60.0%，一年生存率為20.4%。因此可見，序貫性綜合治療的半年及一年生存率均較單純TAE治療顯著延長，對改善肝癌預后起重要作用。
⑨TACE的并發(fā)癥：
A.異位栓塞：栓塞劑進入非靶動脈造成栓塞。發(fā)生原因與解剖變異、側支循環(huán)、栓塞技術有關。常見部位有膽囊、胃十二指腸、胰腺、脾、肺等。
B.肝功能受損：TACE可導致SGFT、膽紅素一過性升高，多在1～2周內恢復正常。在肝硬化、門脈主干癌栓者容易并發(fā)肝功能衰竭。
C.栓塞后綜合征：TACE治療后，多數(shù)病人出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、消化道癥狀、白細胞增多等不良反應，一般經對癥處理可以緩解。
D.消化道出血：主要是栓塞物質進入胃十二指腸動脈和胃右動脈，造成胃黏膜缺血所致。為避免此種并發(fā)癥，應盡量超選插管和緩慢灌注栓塞物質。出血多見于應激性潰瘍(包括胃腸功能衰竭)，門脈高壓性胃病，胃壁異位栓塞和食管胃底靜脈曲張破裂。因此應采取有效措施預防中晚期肝癌治療后并發(fā)上消化道大出血，包括嚴格把握治療的適應證及禁忌證，規(guī)范TACE操作以及充分的術前準備和恰當?shù)男g后處理。
E.肝硬化：對152例TAE治療后的HCC進行CT掃描追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，70.39%(107/152)的患者術后可導致或加重肝硬化。其CT表現(xiàn)特點為：a.癌灶肝葉縮小，非癌肝葉增大，嚴重者整個肝臟縮小;b.肝臟表面凹凸不平，呈鋸齒狀;c.脾臟呈進行性增大;d.肝裂增寬;e.腹水。
2.肝癌的放射治療 對腫瘤較局限尚無遠處轉移而不能手術切除者，可選用放射治療為主的綜合治療。肝臟對放射線較敏感，僅次于骨髓、淋巴結和腎臟，放射損傷多發(fā)生在照射后幾個月內。所以，在60年代以前，肝臟被認為是放射治療的禁區(qū)。自1960年Phillips等首次報道肝癌的放射治療以來，肝癌放療經歷了全肝照射—局部照射—全肝移動條照射—手術準確定位局部照射和超分割放射等發(fā)展過程。實踐證明，肝臟全肝放射耐受劑量為3～4周3000～3500cGy，150～200cGy/次。高于3500cGy者，放射性肝炎的發(fā)病率明顯上升。肝臟放射耐受量與每次的分割劑量大小有關，每次分割劑量越大，總的放射耐受量越低。此外，配合其他治療方法如化療、熱療等，也可以增加肝臟對放射治療的敏感性。
(1)適應證：
①由于肝臟以外原因不能耐受剖腹探查并證實無法手術切除者。
②一般情況好，能耐受放射治療，無嚴重肝功能損害，無黃疸、腹水，腫瘤發(fā)展相對緩慢，癌塊局限，無遠處轉移者。
③癌灶雖在肝內播散，但局限在肝臟，一般情況好，中等程度肝大，也可行全肝放療或移動條照射。
④若腫瘤位于第一肝門區(qū)，壓迫肝門引起黃疸和腹水，可試行放療以緩解癥狀。
放射治療經歷了全肝照射、局部照射、全肝移動條照射、手術定位局部照射和超分割照射等變遷。目前多要求放射野準確，能覆蓋整個腫瘤，并采用較小劑量、較長療程，積累總劑量足夠大。適當合并化療或TAE、無水酒精注射等可提高療效。肝癌的放射療法是一種局限姑息性治療，對巨塊型肝癌，主要行肝癌局部照射，若照射面積>200cm2，可用移動條照射野技術。對巨塊型伴肝內播散者，先行局部照射，經照射后腫瘤縮小或消退，可再使用全肝照射。對彌漫性病灶，一開始就可行全肝照射。因腫瘤壓迫肝門區(qū)而引起黃疸與腹水者，先照射肝門區(qū)，以緩解癥狀。在放射劑量方面，因腫瘤消退與放射劑量成正相關，應以病人肝功能能夠耐受劑量為限，盡可能給予適當?shù)姆指顒┝浚黾觿┝坎灰颂?，通?次/d，5 次/周，局部小野照射150～200cGy/次，全肝大野照射100～150cGy/次，全肝移動條照射150～200cGy/次。在治療期間，要密切觀察患者肝功能、AFP、局部腫瘤大小和病人一般情況的改變，如一般情況惡化、AFP升高、腫瘤變大，需要及時調整方案。
近年采用放射治療合并化學治療、免疫治療、中醫(yī)中藥等，對肝癌治療取得較好的效果，而且部分病人獲得二期手術切除的機會。
上海醫(yī)科大學腫瘤研究所報道采用超分割局部放療與肝動脈插管化療，治療30例不能手術的肝癌患者，其中11例(36.7%)放療后肝癌縮小并行二期手術切除，三年生存率達60.1%，療效明顯優(yōu)于單獨放療或肝動脈插管化療。放射治療與中醫(yī)健脾理氣中藥、血府逐瘀湯等合用，療效明顯得到提高，一、三、五年生存率較對照組分別提高20%、23.4%和16.6%，放射性肝炎的發(fā)生率明顯下降，較對照組減少16.6%。由于放療對肝癌細胞的殺傷作用主要是作用于癌細胞的不同時相，M期細胞對放療敏感，S期細胞抗拒放療但對高熱敏感，同時加熱能抑制癌細胞對放射治療損傷的修復，所以，放療與熱療聯(lián)合應用療效顯著高于單一方法的治療。
(2)從臨床資料分析，放療療效受以下因素影響：
①放療劑量：一般來說，劑量越大，療效越好，<20Gy者，五年生存率為13.7%，>20Gy者為30.8%，>35Gy者可提高68.4%。
②腫瘤大小：對放療劑量>20Gy的157例患者進行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤在8～13cm大小的患者，五年生存率為38.1%，而大于13cm的肝癌五年生存率為0。
③輔助治療：綜合治療的患者生存率明顯提高。
④照射面積與部位：半肝照射比全肝照射療效好，照射面積<250cm2療效尤佳，故照射野以半肝以下為宜，單野照射面積不宜超過100cm2。如照射面積較大時，可采用分割小野照射。
⑤肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受損，療效較差，有效率僅為12.5%，無肝炎病史的患者有效率為32.6%。其他尚有病程、性別等因素與放療療效有一定的關系。
其副反應為肝功能損害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理氣、補血等中藥及免疫治療可減輕放療反應，提高耐受能力。常用照射源為60CO、深部X線、直線加速器等。
3.肝癌的導向治療 導向治療是以親腫瘤物質作為載體，以有細胞毒作用的物質為彈頭進行腫瘤治療的方法。后者能借助前者的導向作用，濃集于肝癌的瘤區(qū)，從而達到有效地殺傷肝癌細胞作用而對正常肝細胞損傷較輕。
20世紀50年代初期，已有實驗證實了抗體在體內的導向作用，由于當時抗體制備條件和技術尚不完善，大大影響了導向治療的發(fā)展。1975年應用雜交瘤技術制備單克隆抗體獲得成功以來，特別是80年代后，導向治療取得了突破性進展，并逐漸從實驗研究過渡到臨床應用。隨著分子免疫學和分子生物學的發(fā)展，目前已出現(xiàn)第三代抗體.基因工程抗體，包括單鏈抗體片段(Single chain Fv，ScFv)、嵌合抗體(Chimeric Antibodies)、人源化抗體(Humanized Antibodies)等，具有制備方便、抗原性弱、穿透能力強等優(yōu)點，大大推動了導向治療的迅速發(fā)展。
(1)載體的選擇：導向治療的載體目前分為抗體和非抗體兩大類。
①抗體載體：在導向治療中，抗體載體是常用的一類載體，目前在肝癌治療中常用的抗體載體有：甲胎蛋白抗體、鐵蛋白抗體、抗人肝細胞癌抗體、抗乙型肝炎病毒表面抗原抗體。由于IGF-Ⅱ及其受體在肝癌細胞中高表達，其抗體既有阻斷肝癌細胞自分泌生長鏈的作用，又可以作為導向治療的靶點，目前應用IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR抗體進行的導向治療正處于研究階段。
A.AFP抗體：國內應用AFP抗體與131I交聯(lián)，經肝動脈灌注后觀察，患者平均生存期為9.5個月，而肝動脈化療患者平均生存期僅4.6個月。隨著治療劑量的加大、生存期相應延長，療效更好。在裸鼠體內研究發(fā)現(xiàn)，131I-AFP抗體在肝癌中放射免疫顯像呈陽性，癌/肝放射強度之比為2.0，而且交聯(lián)物毒性低于多柔比星(阿霉素)，動物生存期明顯延長。
B.鐵蛋白抗體：采用131I-鐵蛋白抗體靜脈注射，62.5%的肝癌患者無需扣锝技術即獲得腫瘤的陽性顯像，肝動脈注射，100%可以獲得肝腫瘤的陽性顯像，延續(xù)至20天腫瘤區(qū)仍有濃聚現(xiàn)象。42例不能手術切除的肝癌患者經肝動脈注入131I-鐵蛋白抗體交聯(lián)物后，治療組較對照組AFP明顯下降，腫瘤明顯縮小，為手術再切除肝癌提供了機會。動物實驗顯示經肝動脈注射交聯(lián)物，癌/肝放射強度之比為1.74±0.57。
C.抗人肝癌抗體：應用抗肝癌細胞單抗K-PHCl與125I交聯(lián)后，在動物肝癌陽性顯像，癌/肝放射強度比為4.4±0.93。對不能切除的肝癌患者，經肝動脈輸注125I標記的抗人肝癌單抗聯(lián)合肝動脈結扎術后75%～78%的患者出現(xiàn)AFP下降，肝癌縮小。48%患者肝癌縮小后可行手術切除。將甲氨蝶呤(MTX)與抗人肝癌細胞單抗Habl8交聯(lián)，甲氨蝶呤(MTX)可特異性定位于肝癌細胞膜上，當甲氨蝶呤(MTX)量達13mg/kg時，裸鼠移植瘤生長完全抑制，主要臟器則無明顯受損。
D.HBsAg單抗：由于HBsAg可在正常細胞中表達，所以針對HBsAg的導向治療存在一定的缺陷。目前動物試驗表明HBsAb的抑癌作用優(yōu)于肝癌細胞單抗。應用多柔比星(阿霉素)交聯(lián)抗HBsAg單抗和抗AFP單抗治療裸鼠肝移植瘤，證實它們對肝癌細胞均有特異性抑制作用。
②非抗體載體：
A.碘化油：由于腫瘤新生血管較多，其管壁缺乏肌層細胞而不能收縮，通透性高，血流緩慢，使碘化油易在腫瘤血管內濃集。因此，利用碘化油自身的黏度和表面張力，一方面對腫瘤末梢血管起到栓塞作用，另一方面可以作為導彈攜帶細胞毒性物質濃集于瘤區(qū)。臨床應用研究證實，碘化油能對肝癌產生持久的非血管化治療作用。部分患者治療后腫塊縮小達50%以上，部分患者可獲得手術切除治療的機會。據(jù)統(tǒng)計，肝動脈栓塞治療HCC的5年生存率為約1.4%～5%，二期手術率為30%。
B.親腫瘤化合物：親腫瘤化合物有肝膽顯影劑吡哆醛_5-甲基色氨酸(PMT)、膽酰甘氨酪氨酸(CGT)、熒光染料羅丹明、乙二胺二丁酸等。應用99mTc-PMT對100例各類肝腫瘤顯像發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤早期呈放射性減低或缺損區(qū)，在延遲顯像中61.7%為陽性。
C.脂質體：應用脂質體包裹藥物注入體內后，絕大部分脂質體被網狀內皮系統(tǒng)如肝、脾、吞噬細胞等截獲，因此具有靶向性的生物學作用。脂質體本身無毒性、無抗原性，可以提高細胞膜穿透性，利于攜帶多種藥物如抗體、免疫調節(jié)劑、基因等，因此，在肝癌的治療具有較廣泛的臨床應用價值。
D.肝細胞膜受體的配體：在肝細胞膜上存在一些特異性受體，如脫唾液酸糖蛋白受體、鐵蛋白受體。利用它們的配體作為導彈，可以通過配體與受體的特異性結合，將生物毒性物質轉導入肝細胞內。由于正常肝細胞膜上存在大量這類受體，所以目前采用受體介導基因轉移的策略，將目的基因與配體連接，通過配體與肝細胞膜上的特異性受體結合，以受體介導的內吞作用將目的基因導入細胞，該方法具有靶向、有效、安全、無毒的特點。我們采用脫唾液酸糖蛋白受體攜帶反義基因藥物，能對肝癌細胞的生長、分化起到明顯的抑制作用，而對正常肝細胞無毒性。
(2)彈頭的選擇：導向治療目前所應用的彈頭有放射性核素、化學藥物、毒蛋白和生物調節(jié)劑，近年來隨基因治療的開展，已將基因作為一種新型彈頭。
①放射性核素：以單克隆抗體(McAh)為載體，以核素為彈頭的治療方法叫放射免疫治療(RATT)。放射性核素所釋放的射線要求有一定的強度和殺傷直徑，能對周圍未結合核素的細胞具有殺傷作用，且不受癌細胞的異質性和不均勻性影響。目前常用于治療肝癌的核素有131I、125I、90Y、188Re等，其中以131I最常用。131I半衰期為8天，能放射β線和γ射線，β射線具有較高的能量，可供電離治療，γ射線穿透力強，可用于體外掃描。90Y釋放β射線，半衰期僅2.5天，能量和放射面積均較大，有良好的應用治療前景。實驗和臨床資料表明，盡管載體具有一定的靶向性，但給藥途徑對以核素為彈頭的導向治療療效有較大影響，肝動脈給藥可以提高療效，副反應主要為血小板、白細胞減少。
②化學藥物：以化學藥物為彈頭，McAb為載體的導向治療稱為免疫化學治療(ICT)。與單純化療比較，化療藥物的導向治療具有以下優(yōu)點：
A.藥物濃集病灶且由于載體的導向功能，藥物在病灶內的濃度高于體內其他部位，能對腫瘤細胞發(fā)揮較大的殺傷作用，而對正常細胞損害較輕;
B.釋放緩慢，延長作用時間，如脂質體攜帶的藥物，進入體內后代謝減緩，作用時間延長;
C.載體自身的治療作用，如抗體介導的細胞毒作用、碘化油的栓塞作用等。常用藥物為多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤(MTX)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(DDP)等。據(jù)報道：經門靜脈和腹腔給藥如轉鐵蛋白單抗與表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)的耦聯(lián)物，從瘤體體積來看，有效率達82.6%，特別是門/腔靜脈癌栓2例消失，22例癌塊縮小，腹腔淋巴結均見明顯減少或縮小。
近年來，隨著免疫學技術的發(fā)展，雙特異抗體的制備和應用，為導向治療的發(fā)展提供了一種新的手段。雙特異抗體具有兩個特異性抗原結合位點，其中一個位點可與細胞毒素類物質如酶類或腫瘤相關抗原(TCR)等結合，另一個位點可特異性地與肝癌細胞結合，更有利于提高對腫瘤細胞的殺傷效應。有研究將雙彈頭131I與藥物絲裂霉素(MMC)交聯(lián)到AFP抗體上，對肝癌的抑癌效率明顯增高，生存期明顯延長。
4.免疫治療 肝癌的形成和發(fā)展過程中，可以通過干擾和抑制機體免疫功能逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者淋巴細胞亞群，CD4陽性細胞降低，CD8陽性細胞增高，導致T4/T8下降，NK細胞、LAK細胞的活性亦明顯下降，外周血T細胞亞群及NK活性呈明顯抑制狀態(tài)，患者經過過繼免疫治療后，T細胞亞群及NK細胞活性明顯改善。臨床類型不同的肝癌，TIL浸潤程度亦不同，無TIL浸潤的患者，術后生存時間較TIL浸潤的短，肝癌復發(fā)率也明顯增高。在肝癌患者血清和肝癌細胞培養(yǎng)上清液可發(fā)現(xiàn)一些能抑制機體免疫功能的物質。
通過調節(jié)和增強機體免疫力，達到對肝癌細胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療。臨床常用凍干卡介苗、轉移因子、免疫核糖核酸、干擾素、阿地白介素(白細胞介素2)、腫瘤壞死因子等。近年應用IL-2/LAK和IL-2/TIL等過繼免疫療法治療肝癌，取得了一定的療效。采用合并化療免疫或過繼免疫化療，以及單克隆抗體為載體的導向治療，呈現(xiàn)了良好的趨勢。但確切的療效尚未肯定，有待進一步研究。
可分為主動、被動和過繼免疫。根據(jù)特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫。
(1)主動免疫治療：
①特異性主動免疫治療：特異性主動免疫是將腫瘤細胞抗原加入完全或不完全佐劑，制成疫苗，對機體進行主動免疫，以提高機體對腫瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型進行特異性主動免疫治療發(fā)現(xiàn)，將靜脈注射106肝癌細胞的豚鼠作為治療組，90天以后，對照組動物全部死亡，而治療組動物存活率為66.7%，同時觀察到本方法與化療能起協(xié)同殺傷作用。目前，特異性主動免疫治療的方法有
A.制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根據(jù)腫瘤相關抗原的結構，制備出相對特異的疫苗，使機體產生特異性免疫效應。
B.抗獨特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區(qū)存在獨特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區(qū)與腫瘤抗原結構相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發(fā)機體的抗腫瘤反應。
但是，主動特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經加強某些相關的治療研究，如加強肝癌細胞MHC-I、B7等基因的表達，使得免疫細胞能更有效地識別和清除腫瘤抗原，達到更好的治療效果。
②主動非特異性免疫治療：采用非特異性免疫制劑，增強網狀內皮系統(tǒng)功能，激活效應細胞，提高機體非特異性免疫能力，以發(fā)揮抗腫瘤效應的治療叫主動非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調節(jié)劑有四類：A.微生物及其制劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等。B.生物制劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等。C.化學制劑如左旋咪唑等。D.中藥。
以下介紹幾種常用藥物。
A.凍干卡介苗：凍干卡介苗能非特異性地激活巨噬細胞和T淋巴細胞、K細胞、NK細胞，這可能是其抗肝癌的主要作用機制。臨床試驗表明凍干卡介苗對肝癌具有一定的療效。單純應用凍干卡介苗治療143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍干卡介苗與腫瘤疫苗聯(lián)合使用，療效更好。如接種凍干卡介苗后，皮膚潰瘍數(shù)月才愈合，說明機體防御能力良好，如對疫苗無反應，則提示預后不良。凍干卡介苗一般用量為6×108個活菌，通常采用皮內接種、皮上劃痕、口服和瘤內注射、腹腔注射等給藥途徑。毒副反應主要有局部皮膚紅腫、潰爛，發(fā)熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀群，體溫一般不超過39℃。
B.短小棒狀桿菌：短小棒狀桿菌能刺激單核細胞和巨噬細胞，提高機體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌結合化學治療，使晚期腫瘤患者生存期較單純化療對照組延長2、倍。用短小棒狀桿菌加順鉑腔內灌注治療肝癌腹水患者，有效率遠高于單用順鉑的對照組。短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。注射途徑有瘤內、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等。
C.鏈球菌制劑(OK432)：OK432是從溶血型鏈球菌中開發(fā)出來的一種生物調節(jié)劑，它可以刺激淋巴細胞對腫瘤組織的反應，具體機制尚不太清楚。將0K432局部注射于腫瘤組織，能使腫瘤縮小，AFP水平下降。將0K432與肝癌的其他治療方法如手術切除、動脈栓塞、化療等聯(lián)合使用，可以起到協(xié)同殺傷肝癌細胞的作用，患者生存期明顯延長。
D.干擾素(IFN)：最初發(fā)現(xiàn)，人體在接觸病毒后會產生一種干擾病毒生長和增殖的蛋白質，稱之為干擾素，后來發(fā)現(xiàn)，干擾素對許多惡性腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。目前認為干擾素的抗腫瘤機制為抑制腫瘤病毒的繁殖及癌細胞中癌基因的過表達，調節(jié)宿主的免疫活性，如激活單核.巨噬細胞、NK細胞活性，介導細胞毒效應，促使內源性干擾素的產生，促進腫瘤相關抗原、MHC-I類抗原的表達，提高效應細胞對腫瘤細胞的識別能力。
根據(jù)抗原特異性和分子結構的不同，將干擾素分為α、β、γ三種。由白細胞(主要為淋巴細胞)生成的主要為IFN-α，由成纖維細胞生成的主要為IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴細胞或經抗原致敏淋巴細胞接觸同種抗原后生成的主要為IFN-γ，現(xiàn)已可以通過生物工程技術，生產出生物學作用相同，活性更強的各種干擾素。
IFN已大量應用于腫瘤的臨床治療，對血液系統(tǒng)腫瘤的療效良好，單獨應用實體瘤治療僅對腎癌、惡性黑色素瘤療效較可靠。但應用IFN與化療等聯(lián)合應用治療肝癌，癌腫縮小程度和患者生存時間均高于對照組。比較三種干擾素的抗肝癌作用發(fā)現(xiàn)，IFN-γ的抗腫瘤作用比.IFN-α、IFN-β療效強。
IFN目前常用的給藥途徑為肌肉注射，一般劑量為3×106/次，1次/d或隔日一次。常見的副反應有發(fā)熱、畏寒、肌肉酸痛等流感樣癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度骨髓抑制現(xiàn)象。副反應在用藥初期往往較明顯，以后逐漸減輕，停藥后癥狀消失。
E.腫瘤壞死因子(TNF)：TNF是單核巨噬細胞受內毒素刺激后產生的一種非糖基化蛋白，由巨噬細胞產生的為TNF-α，由淋巴細胞產生的稱TNF-β，由NK細胞生成的稱為TNF-γ。其抗癌機制為：a.能特異性、選擇性抑制腫瘤細胞DNA合成;b.通過腫瘤細胞表面受體介導內化，進入溶酶體，發(fā)揮細胞毒作用;c.損傷或阻塞腫瘤血管，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死;d.增強免疫功能，活化淋巴細胞，激活NK細胞;e.可促進IFN-γ的生成;f.通過增強腫瘤血管內皮細胞MHC-I型抗原的表達，提高前凝血素的產生和降低血栓調節(jié)素的生成，促進血管內皮細胞轉變?yōu)楸砻娲倌鹉[瘤血管內血流凝固，介導腫瘤組織細胞的壞死。
將TNF與化療藥物氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、多柔比星(ADM)或絲裂霉素(MMC)混合，加用碘化油和吸收性明膠海綿為栓塞劑治療中晚期肝癌，腫瘤縮小率、手術切除率及生存期均較單純化療栓塞組高。有研究將表達TNF的真核表達系統(tǒng)導入肝癌細胞，發(fā)現(xiàn)其體外的致瘤性較對照組明顯減弱。
TNF可用于肌內注射、皮下注射、靜脈滴注、動脈灌注和腔內注射，由于其半衰期短，必須連續(xù)大劑量用藥方能奏效。目前臨床應用TNP治療肝癌的經驗尚不多，給藥方法、劑量有待進一步完善。常見的副作用有寒戰(zhàn)、高熱、乏力、肌痛、惡心、嘔吐，一過性ALT和肌酐升高，血小板和白細胞減少，嚴重者可出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征。F.阿地白介素(白細胞介素-2)：IL-2是由抗原活化輔助性T細胞分泌的一種細胞因子，主要誘導效應細胞的增殖和活化，增強細胞毒或溶細胞活性。阿地白介素(IL-2)可以誘導細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、CD3單抗激活的殺傷細胞(CD3AK)等效應細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷效應。
江西醫(yī)學院采用阿地白介素(IL-2)加碘油-阿霉素乳劑肝動脈灌注治療Ⅱ、Ⅲ期HCC，總有效率為18.37%，明顯高于對照組。將阿地白介素(IL-2)聯(lián)合TNF或IL-6加碘油-阿霉素乳劑肝動脈灌注治療HCC，總有效率為27.27%，T細胞亞群中T3、T4、T4/Ts明顯升高。應用阿地白介素(IL-2)與化療藥物絲裂霉素(MMC)聯(lián)合治療肝癌所致的胸、腹腔積液，可取得一定的臨床療效。因此，阿地白介素(IL-2)聯(lián)合其他抗癌治療，有助于提高肝癌患者生存質量和調節(jié)機體免疫功能。
阿地白介素(IL-2)給藥途徑有靜脈注射、腔內注射、肝動脈灌注等，常用劑量1×106～1×107/次。胸、腹腔癌性積液者，宜先抽出部分積液后再注入藥物，囑患者多改變體位，以便藥物均勻分布胸、腹膜。主要的毒副反應有寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、腹瀉、一過性肝、腎功能損害，嚴重者可出現(xiàn)全身毛細血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為全身水腫、體重增加、血壓降低、少尿、心率增快等。
(2)被動性免疫治療：被動性免疫治療是應用肝癌相關抗原的抗體，通過抗體介導的細胞毒作用達到殺滅肝癌細胞的作用。目前極少單獨應用抗體對肝癌進行被動免疫治療，多采用抗體為彈頭的導向治療，詳見導向治療。
(3)過繼性免疫治療：
①特異性過繼性免疫治療：應用特異性抗原致敏的淋巴細胞及其因子，如轉移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。
轉移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有
A.特異性轉移細胞免疫反應。
B.“抗原依賴”性增強淋巴細胞的反應性。
C.非特異性刺激作用，提高細胞免疫功能，促進單核細胞吞噬功能，誘導干擾素生成。
轉移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，AFP水平下降，轉移因子通常用于皮下注射，毒副作用較少見。
②非特異性過繼性免疫治療：應用非特異性免疫因子/免疫效應細胞對惡性腫瘤進行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法(AIT)。AIT自20世紀80年代以來，已進行了大量的基礎和臨床應用研究，它不受宿主免疫狀態(tài)的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細胞及白細胞介素-2。
A.LAK細胞：將來自患者或異體的淋巴細胞，體外培養(yǎng)經IL-2誘導，轉變成非特異性殺傷淋巴細胞，然后回輸患者體內，利用被誘導激活的淋巴細胞，發(fā)揮對肝癌細胞的殺傷效應。LAK細胞的前體細胞可能是具有細胞毒活性作用的異質細胞群體，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，對逃避NK細胞“捕獲”的腫瘤細胞也有廣泛的殺傷作用。最初LAK細胞是取自腫瘤患者外周血淋巴細胞，由于血液來源有限，使LAK細胞的應用受到一定程度的限制。繼之研究發(fā)現(xiàn)，來自同種異體的淋巴細胞，如取自臍帶血的淋巴細胞，經IL-2誘導活化后同樣具有相同的生物學功能，從而為LAK細胞拓寬了來源。人們曾嘗試能否應用大劑量阿地白介素(IL-2)在體內對淋巴細胞進行活化而達到LAK細胞的治療效果，實踐證明尚存較大的距離，可能的原因是阿地白介素(IL-2)半衰期短，不能維持足夠的高濃度，而過大劑量的阿地白介素(IL-2)對機體的毒副作用大，難以耐受，從而使體內環(huán)境不利于LAK細胞的激活和擴增。
LAK細胞具有以下特點：a.單用LAK細胞或阿地白介素(IL-2)均無明顯療效，兩者聯(lián)合應用效果明顯;b.長期持續(xù)用藥效果好，短期用藥效果欠佳;c.活化的LAK細胞數(shù)與腫瘤細胞數(shù)之比與臨床療效有關;d.經肝動脈注入LAK細胞同時低劑量注入阿地白介素(IL-2)有利于減輕毒副反應，提高療效;e.術前使用LAK細胞，有助于預防肝癌的復發(fā)和轉移;f.肝動脈栓塞術后1～3周內，體內IL-2水平升高，IL-2受體陽性的淋巴細胞數(shù)目增多，此時是進行LAK細胞治療的良好時機;g.應用LAK/IL-2治療前，使用小劑量甲氨蝶呤(MTX)，有利于協(xié)同增效。
目前傾向于經肝動脈途徑給藥，這樣可以增加局部有效細胞數(shù)量，減少LAK細胞用量，減輕毒副反應。有癌性胸腹水者可經胸、腹腔內給藥。阿地白介素(IL-2)與LAK細胞可以同時輸注，亦可經外周靜脈維持滴注。一般治療的LAK細胞數(shù)量應達到(1～10)×109/次，8～10次為一療程，阿地白介素(IL-2)用量為(1～3)×105U。LAK/IL-2的毒副作用主要為畏寒、發(fā)熱、皮疹等。
LAK細胞進入體內后，初始四小時大約30%聚集于肺臟，而后聚集于肝、脾，尤以肝臟居多，這也為LAK細胞治療肝癌提供了優(yōu)越的條件。標記LAK細胞追蹤實驗表明：癌灶部位LAK細胞數(shù)量是周圍正常組織的5～10倍，說明LAK細胞具有一定的靶向性。用來源于肝癌或正常人的LAK細胞治療自體或同種異體肝癌，均能顯示細胞殺傷活性。采用LAK/IL-2治療肝癌，能使AFP下降，腫瘤縮小，門靜脈癌栓消退。廣西醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院采用LAK/IL-2治療21例晚期肝癌，發(fā)現(xiàn)6例MR、6例SD、9例PD，其中4例AFP下降，淋巴細胞亞型無改變，未見明顯的毒副反應。也有人采用IAK和TAE聯(lián)合治療肝癌，取得了一定的臨床療效。
B.腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)：分離肝癌組織或癌周淋巴結中的淋巴細胞，經體外IL-2誘導活化和擴增，然后回輸?shù)交颊唧w內，對肝癌細胞產生殺傷作用，即為TIL療法。與LAK細胞比較，TIL的細胞來源不同，TIL的前體細胞絕大部分是細胞毒T淋巴細胞，能表達T細胞抗原，多數(shù)CD4、CD8陽性。TIL細胞經IL-2誘導后，擴增能力強于LAK細胞，容易獲得所需要的效應細胞數(shù)。由于TIL細胞接受自體腫瘤抗原的持續(xù)性刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細胞強50～100倍，因僅對自體來源的腫瘤細胞具有識別和殺傷作用。
TIL細胞輸入體內后迅速分布在肺臟中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中達高峰，可維持5～9天。由于TIL主要是利用患者瘤內或癌旁淋巴結的前體細胞，所以臨床應用受到一定的限制。目前應用TIL細胞治療肝癌報道極少，國外報道TIL細胞用于經其他治療方法無效的肝癌，取得良好療效，3例肝癌中有2例癌灶縮小約50%，1例病情穩(wěn)定達3個月以上。東方肝膽外科醫(yī)院采用CD3單抗和IL-2誘導肝癌TIL細胞，其擴增能力顯著增高，體外殺瘤活性也明顯增強，體內試驗發(fā)現(xiàn)CD3-TIL細胞有延長裸鼠成瘤期，縮小瘤體，提高荷瘤裸鼠生存期的生物學作用。
肝癌的TIL細胞療法的方式和劑量目前尚處于探索之中。在非肝癌的其他實體瘤治療中，采用17天療法即：1～5天、8～12天、15～17天靜脈滴注IL-2(1～3×105U/m2/天)，在1，3，5，8，10，12，15天輸注TIL細胞(1×1010)。對于肝癌的治療，可以采用肝動脈灌注，應用的TIL細胞數(shù)為(5～9.8)×l010 U，IL-2總量為(3.2～5.3)×106U。毒副反應主要與阿地白介素(IL-2)的劑量有關，劑量過大時可發(fā)生畏寒、發(fā)熱、皮疹等。
5.基因治療 肝癌的發(fā)生、發(fā)展至少涉及兩種或兩種以上原癌基因激活和抑癌基因失活過程，部分自分泌生長因子或受體的過量表達與肝細胞癌變獨特的自分泌或鄰分泌機制有關。因此，針對性選擇肝癌癌變中發(fā)揮重要作用的相關癌基因、抑癌基因、生長因子和/或受體，通過反義核酸特異性封條作用或自殺基因治療策略，以達到治療肝癌的目的，這也是目前繼傳統(tǒng)的三大治療模式即化療、放療、手術之后的第四種治療模式。本文重點介紹肝癌的自殺基因治療和反義核酸技術。
(1)肝癌的自殺基因治療：
①自殺基因治療的機制：人們在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，將一些具有特殊功能的病毒或細菌的基因，轉導至哺乳動物細胞后，它們的表達產物能使原先對細胞無毒或毒性極低的藥物轉變?yōu)槎拘援a物，導致這些細胞“自殺”的相關基因稱為“自殺基因”(Suicide gene)。將自殺基因作為目的基因應用于治療即稱為自殺基因治療。因自殺基因表達產物一般是能將無毒性藥物前體轉變?yōu)槎拘援a物的酶，自殺基因治療亦稱為病毒介導的酶/藥物前體療法(virus-directed enzyme-prodrug therapy，VDEPT)。目前，在肝癌基因治療研究中應用最多的自殺基因是TK(胸腺嘧啶脫氧核苷酸酶)基因和CD(胞嘧啶脫氨酶)基因，前者多來源于單純皰疹病毒(HSV)或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，后者一般來源于大腸桿菌。HSV-TK將無毒性的抗病毒藥如gancidovir(GCV)或acidovir(ACV)生成細胞毒的磷酸化復合物，這種復合物是一種DNA和RNA鏈合成的終止子，能特異性殺傷分裂期腫瘤細胞。VZV-TK則可將6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷(araM)轉變?yōu)槎拘援a物6-甲基嘌呤阿拉伯糖三磷酸核苷(ara ATP)，從而選擇性殺傷表達VZV-TK的細胞。CD是一種發(fā)現(xiàn)于細菌和真菌的酶類，真核細胞中缺乏此酶。它可使胞嘧啶和5-氟胞嘧啶(5FC)分別生成尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)。氟尿嘧啶(5-Fu)是對人體無害的抗真菌藥，氟尿嘧啶(5-Fu)則是常用的抗腫瘤藥物。通過基因轉移和使用組織特異性啟動子的方法使CD基因僅在肝癌細胞中表達，繼以氟尿嘧啶(5-Fu)治療，能特異性殺傷肝癌細胞，正常細胞則不受影響。自殺基因治療中除VDEPT發(fā)揮主要作用外，旁觀者效應也起著重要的作用。此外，還可能有抗腫瘤免疫機制的參與，因為腫瘤局部可見大量巨噬細胞和CD4和CD8淋巴細胞的浸潤現(xiàn)象。
②自殺基因治療的設計策略：肝癌自殺基因治療大致包括以下幾步：
A.構建攜帶自殺基因的重組病毒載體。
B.目的基因的轉導，活體外通過將病毒與肝癌細胞株共同培養(yǎng)獲得，在活體內則是在注入癌細胞建立動物模型后，再直接在腫塊內注射相應的病毒載體。
C.使用一定的方法檢測轉導效率，如用ELISA法檢測酶活性，PCR法測基因表達產物，免疫組化法計數(shù)轉導細胞等。
D.轉導自殺基因后繼以GCV、ACV或氟尿嘧啶(5-Fu)等藥物治療，觀察肝癌細胞株或腫塊的生長情況、形態(tài)變化等。
常用于肝癌自殺治療的病毒載體有兩類：反轉錄病毒和腺病毒，它們一般是復制缺陷型病毒，各有其優(yōu)缺點。反轉錄病毒只感染分裂期癌細胞，其基因組整合入宿主染色體中，但滴度低，轉染效率不高，且可能產生有復制能力的病毒，存在潛在的致癌危險。腺病毒可感染非分裂細胞，其滴度和感染效率均較高，感染時不整合到宿主染色體中，故沒有致癌的潛在危險，因此腺病毒已日益廣泛地應用于肝癌的自殺基因治療中。眾所周知，大部分肝癌AFP水平增高，構建的病毒載體如果包含有AFP轉錄調控序列，則只有AFP陽性的癌細胞表達TK基因或CD基因，繼以GCV或5-FC治療后，可高度特異性地殺傷肝癌細胞，這種策略適合于腺病毒和反轉錄病毒，已被不少學者所采用。有一種值得注意的趨向是自殺基因聯(lián)合療法，它可能有利于充分發(fā)揮幾種基因療法的協(xié)同作用。Chen等分別以二聯(lián)法(HSV-TK+IL-2)和三聯(lián)療法治療小鼠肝臟轉移性結腸癌，證實較單一療法為佳。IL-2局部濃度的升高可短暫促進腫瘤特異性T淋巴細胞-CD8 細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的增殖，CSF則激活抗原提呈細胞，延長CTL增殖反應，自殺基因與細胞因子的協(xié)同作用使抗腫瘤的反應持續(xù)存在。
③自殺基因治療的旁觀者效應：不少學者在研究中觀察到一種有趣的現(xiàn)象，稱為“旁觀者效應”(bystander effect)，也有人稱為“代謝協(xié)同”，“相鄰細胞殺傷效應”等。當將轉導了自殺基因的腫瘤細胞與其未轉導的父系細胞共同培養(yǎng)時，不僅轉導細胞被殺死，相鄰的未轉導細胞也可被殺死，體外培養(yǎng)的轉導細胞僅占細胞總數(shù)的10%時，便可觀察到明顯的旁觀者效應，在活體內有同樣類似效應。該效應明顯擴大了自殺基因的殺傷作用，在相當程度上彌補了轉導效率低的問題，對惡性腫瘤的治療有著十分重要的意義。
旁觀者效應的機制尚不十分清楚，Kuriyama等對此作了較深入的研究。他們證實細胞溶解物并無細胞毒性，旁觀者效應在細胞密切接觸時最明顯，提示由縫隙連接介導的代謝協(xié)同起了主要作用，縫隙連接為細胞間離子和小分子物質的雙向交換提供了一條通道，這樣GCV的毒性代謝產物和某些細胞毒因子便可以通過它進入未轉導細胞內，發(fā)揮殺傷效應，這已被放射性標記技術證實?；铙w內旁觀者效應的機制除前述因素外，可能還與HSV-TK和GCV誘導的抗腫瘤免疫反應有關。Freeman等觀察到轉導了HSV-TK基因的腫瘤細胞在形態(tài)上有細胞皺縮、染色質濃縮、囊泡形成等變化。因細胞膜不能通過GCV磷酸化復合物，可能是通過凋亡之囊泡傳遞毒性產物，也可能經縫隙連接轉移，或者凋亡觸發(fā)某些水解酶和其他類似功能的酶而轉移至未轉導細胞中。CD基因介導的旁觀者效應與TK基因有所不同，細胞間直接的密切接觸并非必需的。5-Fu可通過細胞膜進入鄰近肝癌細胞發(fā)揮殺傷作用。在活體內當轉導細胞只占肝癌細胞總數(shù)的百分之幾時，腺病毒介導的CD基因治療便能有效地抑制裸鼠肝癌的生長。
④自殺基因治療的療效評價：盡管肝癌自殺基因治療的研究僅有六年時間，但已取得了不少喜人的成果，顯示出良好的發(fā)展前景。Huber等構建了攜帶’VZV-TK基因的復制缺陷反轉錄病毒載體，TK基因由AFP或肝相關白蛋白轉錄調節(jié)序列所調控，結果發(fā)現(xiàn)表達TK的肝癌細胞系對araM很敏感，癌細胞生長受到明顯抑制。Kaneko等使用攜帶HSV-TK和AFP調控序列的腺病毒載體進行活體內外的研究結果表明，AFP陽性的肝癌細胞系HuH7比AFP陰性的SK-Hep-1對GCV更為敏感，裸鼠體內的腫塊完全消退。Kanai的結果與此相似，并觀察到明顯的旁觀者效應。Ido發(fā)現(xiàn)AFP陽性肝癌細胞表達TK的量以及對ACV的敏感性與產生AFP的量呈正相關，加入地塞米松后則增強了ACV對癌細胞的毒性，作者認為地塞米松能通過位于AFP啟動子區(qū)域的糖皮質激素受體刺激AFP基因的表達。Kanai構建了攜帶CD基因和AFP調控序列的腺病毒載體，肝癌細胞感染病毒后繼以5-FC治療，發(fā)現(xiàn)所有AFP陽性肝癌細胞系都對5-FC高度敏感，活體內也觀察到腫塊明顯消退。Caruso建立大鼠繼發(fā)性肝癌模型，繼以HSV-TK GCV療法，腫塊體積治療組較對照組縮小約60倍，病理分析顯示殘余組織主要成分為纖維反應性團塊，有一些動物的殘余瘤已不見腫瘤細胞。Chen等應用自殺基因聯(lián)合療法治療肝臟轉移性結腸癌，小鼠產生持續(xù)的全身性抗腫瘤免疫反應，癌腫明顯壞死、消退，動物壽命延長。自殺基因治療對乳腺癌肝臟轉移也有很好的效果。自殺基因治療在活體內外都取得較為理想的療效，它不僅適用于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的治療，也適用于其他腫瘤的治療，如神經膠質瘤、黑色素瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌等。
⑤展望：肝癌自殺基因治療的研究取得了不少令人矚目的進展，展示了肝癌治療新的希望。但應當看到，目前的研究仍停留在動物實驗階段，尚未見臨床應用的報道，從動物實驗過渡到臨床尚需要相當一段時間。腫瘤基因治療的一些關鍵性問題，如目的基因在體內的持續(xù)穩(wěn)定表達和有效調控，病毒載體安全性和靶向性的統(tǒng)一等，有待進一步解決。尋找更多更有效的自殺基因和聯(lián)合基因療法，是今后需努力的方向，充分利用聯(lián)合基因療法的協(xié)同作用，有利于取得最佳效果。AFP啟動子/增強子有助于特異性殺傷肝癌細胞，但并非所有肝癌患者AFP水平都增高，如何使自殺基因高度選擇性地表達于肝癌細胞而又不影響非肝癌細胞，也是有待解決的問題之一。通過進一步深入探索，下一世紀肝癌自殺基因治療將有望成為治療肝癌的常規(guī)療法。
(2)反義核酸技術：
①反義RNA技術的設計：反義分子是單鏈的核酸(RNA和DNA)或多肽，它們與靶基因或基因產物是互補的，因此反義RNA技術是利用反義分子針對性的設計與異常激活的癌基因及其mRNA互補的反義封條，特異性封閉這類基因，使之失活、不表達或低表達。其設計包括以下內容：
A.反義RNA表達載體的構建：利用基因重組技術，在適宜的啟動子與終止密碼子之間反向插入一段靶基因，構建人工反義RNA表達載體后再轉化入致瘤的細胞內，反義RNA就能抑制或消除細胞內源性靶基因所編碼mRNA表達，使致瘤細胞喪失致瘤性。例如將反義IGF-1受體基因的表達載體轉入肝轉移癌細胞株中，可抑制癌細胞生長，提示反義基因具有下調被轉化細胞惡性表型的作用。為了增強反義RNA的表達效果，在構建人工反義RNA表達載體時應選擇適宜的溫度、激素及金屬離子等敏感條件。這種治療在運送基因系統(tǒng)方面日趨完善，相信在不遠的將來，能用于臨床是非常有價值的。
B.反義RNA的體外微注射：利用純制的噬菌體RNA聚合酶來產生反義RNA再通過微注射入細胞中。該療法主要的優(yōu)點是被轉入細胞能提供反義RNA合適的細胞環(huán)境，無需啟動子或載體，亦不存在細胞攝入障礙或降解、取代等問題。因此，將人工合成的反義寡核苷酸直接微注射人細胞中，可獲得類似反義RNA表達載體相同的效果。
C.脂質體攜帶反義RNA：可用于體內、外系統(tǒng)，目前最有希望的三種制劑：抗體-定向脂質體，陽離子脂質體，中性脂質體，如將人工合成的反義寡核苷酸與親脂嵌合劑或載入脂質體相連接，既可增加穿透細胞膜的能力，提高歸巢性，亦可通過嵌入堿基對之間提高反義RNA的穩(wěn)定性和生物功能。
D.核酶嵌合反義RNA：Ribozyme能在某些特異的堿基序列GUC或CUC位點裂解與其雜交的RNA分子。因此將Ribozyme編碼基因插入反義RNA表達載體的適當位置，其轉錄產生的含Ribozyme的反義RNA能與靶mRNA結合，在GUC或CUC裂解，達到反義抑制或裂解靶mRNA的雙重功能，從而加強對靶細胞表達的抑制效果。Mohammed等合成互補ras癌基因的Ribozyme，使FEMX-1人黑色素細胞系DNA轉染的鼠NIH3T3細胞的腫瘤表型消失，細胞增殖能力和裸鼠致瘤性急劇下降。
E.誘導細胞內反義RNA的產生：目前反義范疇主要集中在外源性反義核酸或人工表達的反義RNA方面，然而腫瘤則是一種多基因參與、存在復雜調節(jié)機制的分子病。因此，只有天然的反義RNA調控作用才有更大的價值。因此通過特異的基因調控藥物來誘導內源性反義RNA的生成，可避免外源性反義RNA可能因化學修飾或遺傳干擾所產生的毒性。國外現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種細胞內活性酶稱為“dsRNA解鏈酶或變性酶”，能修飾或改變雙鏈RNA結構，受看家基因(housekeeping gene)所調控，目前國內外學者正致力于天然存在的反義RNA調節(jié)機制的研究。
②反義RNA作用機制：反義核酸制劑包括兩大類，一類是需要經過修飾的質粒或病毒載體轉染入細胞，經過細胞機制轉錄產生與mRNA相互補的反義mRNA。但因其需質粒轉染或逆病毒感染才能在細胞內產生反義RNA，然而編碼反義RNA的質?；蚰娌《颈仨氄先胨拗骰蚪M才能獲得穩(wěn)定表達，這種整合是隨機的，有可能造成宿主細胞內某種重要基因表達的改變。同時轉染亦需要較苛刻的條件，如加入CaCL，電擊穿孔等，以便使較大的環(huán)狀DNA進入細胞中。但目前常用技術仍不適于將質粒轉染給完整動物的細胞中，這也是不能馬上用于臨床人類疾病治療的原因之一。另一類是用能穿入細胞起直接作用的人工合成寡核苷酸，一旦進入細胞能識別并結合靶mRNA，使之失活，這種途徑有較大的順應性，能適應于變更要求設計和產生新的順序結構，更適合于臨床反義藥物的治療。反義RNA的作用機制包括：
A.互補于特定的mRNA起始密碼上游的SD序列(Shine-Dalgarno Sequence)和/或編碼區(qū)，直接抑制翻譯或使靶mRNA易被核酸酶降解。
B.互補于特定的mRNA非編碼區(qū)，如SD序列的上游區(qū)，干擾核糖體結合，間接抑制翻譯。
C.阻抑特定的基因轉錄，如作用于mRNA 5’端編碼區(qū)的起始密碼子AUG，阻斷完整的RNA轉錄。
D.作用于mRNA 5’端，阻止帽子結構形成。
E.作用于外顯子和內含子連接區(qū)，阻止前mRNA剪接。
F.作用于poly A尾部，阻止靶mRNA的成熟及胞漿轉運。
③癌基因反義封條在肝癌治療中的作用：自1991年kuriymama等成功地構建了組織特異性表達系統(tǒng)，利用小鼠單向性反轉錄病毒將β-半乳糖苷酶基因作為選擇基因，為肝癌的基因治療提供了一個有效的基因轉移模式。繼之，有人將含N-ras cDNA反義密碼順序的反轉錄病毒轉入人肝癌細胞株PLC/PRF/5，發(fā)現(xiàn)肝癌細胞生長明顯受到抑制，同時ras基因表達產物降低，而對照組及表達正義RNA的肝癌細胞無影響。隨后又發(fā)現(xiàn)對接種裸鼠體內的人肝癌轉移瘤LTNM4有抑制作用，而不含N-ras cDNA反義密碼的反轉錄病毒則無此作用。通過PA317包裝表達c-ets-2，c-myc，N-ras反義RNA的逆病毒載體轉染入人肝癌SMMC-7721細胞中，表達的反義RNA具有明顯抑制肝癌細胞生長能力和軟瓊脂上形成克隆的能力。裸鼠體內實驗亦證明反義轉染肝癌SMMC-7721細胞的生長和致瘤性亦有明顯抑制作用。
④抑癌基因反義封閉在肝癌治療中的作用：研究表明，多數(shù)肝癌細胞在11p，4q，6q和17p等位點出現(xiàn)基因缺失，提示肝癌中存在相對專一的多個抑癌基因失活。p53基因第249密碼子的突變與肝癌的轉移及侵襲性有關。目前認為p53基因在肝癌細胞中的表達是p53基因點突變后蛋白構型的改變，半衰期延長，穩(wěn)定性增強以致細胞內堆積所致。因此利用抑癌基因反義治療已發(fā)生的腫瘤或防止腫瘤的轉移是目前研究的熱點之一。
目前已有學者構建拮抗突變型p53外顯子10的反義核酸，用于治療頑固性急性粒細胞白血病，相信反義技術與野生型腫瘤抑癌基因替代突變型基因功能療法相結合定會在不遠的將來用于肝癌的臨床治療。
⑤自分泌生長因子和/或受體反義技術在肝癌治療中的應用：轉化生長因子α(transforming growth factor-alpha，TGF-α)及其受體，表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)受體，胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor，IGFs)及其受體，以及集落細胞刺激因子Ⅰ受體(Colony stimulating factor Ⅰ receptor，CSF-1R)與肝癌的發(fā)生發(fā)展關系密切，可能與這類生長因子和/或受體獨特的自分泌或鄰分泌生長刺激機制有關。因此針對肝癌細胞自分泌生長因子設計特異性的反義RNA，以阻斷其轉錄或翻譯，達到治療肝癌的目的。許多肝癌細胞患者均可檢測到，TGF-α的高表達，過量表達的TGF-α使肝細胞發(fā)生異常增殖，從而導致癌變。Laird等將TGF-α反義表達載體導入自分泌TGF-α的肝癌細胞株LE2中，可使其致瘤性顯著下降。近來發(fā)現(xiàn)實體腫瘤可通過內生性IGF-Ⅰ的合成維持瘤細胞的生長，這種自泌過程也是肝癌細胞自主性生長生物學的特征。Long等以反義IGF-IR為反義治療靶點，用定位表達IGF-IR cDNA反義分子的質粒載體轉染H59肝轉移癌細胞，體外觀察發(fā)現(xiàn)IGF-IR在被轉染的細胞中表達減少，并失去對IGF-Ⅰ的應答能力，再將此質粒直接注入體內，發(fā)現(xiàn)肝微循環(huán)系統(tǒng)、肺或局部生長的癌轉移灶形成率明顯降低。證明了IGF-IR在肝癌轉移形成中的重要作用，同時，亦證明反義RNA能阻斷其表達，可能有利于肝轉移癌的治療。
大量研究證明IGF-Ⅱ及其受體的過量表達與肝細胞早期癌變關系密切，由此設想，如果選擇性阻斷或抑制過表達的IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR，即可防止癌前肝細胞如不典型增生肝細胞，向肝癌細胞逐步轉變的環(huán)節(jié)，又可以遏制肝癌細胞無限制的自主性增殖，從而達到肝癌反義治療的目的。目前我們已成功地完成：IGF-Ⅱ反義RNA的化學合成與克隆，并在體內外實驗中證實了反義IGF-Ⅱ具有抑制或阻斷肝癌細胞惡性生物學行為的治療作用。將反義IGF-ⅡR導入肝癌細胞中，亦有顯著抑制IGF-ⅡR表達，降低其裸鼠體內致瘤性的作用。同時發(fā)現(xiàn)反義IGF-Ⅱ轉染的細胞喪失在軟瓊脂培養(yǎng)基生長的能力。我們曾在肝癌、癌旁肝組織及不典型增生肝細胞中發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅱ與IGF-ⅡR呈一致性過量表達特征，并在免疫電鏡超微結構的觀察中證實二者存在自分泌短路循環(huán)的證據(jù)，因此，選擇IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR反義RNA，均可能特異性地封閉它們在肝癌細胞中的過量表達，阻斷其短路循環(huán)形成的“自產自銷”調節(jié)方式，減緩或抑制肝癌細胞持續(xù)性增殖、生長及異常分化。
⑥反義RNA治療肝癌中存在的問題：反義RNA技術拓寬了肝癌治療的前景和方法，但仍存在亟待解決的問題：
A.肝癌的發(fā)生涉及多基因或累積性基因損傷的過程，單個癌基因激活不足形成肝細胞癌變，因此，僅僅設計單一癌基因的反義RNA則不能完全阻斷或抑制肝癌細胞生長。如果能明確癌變的環(huán)節(jié)、調控機制和關鍵基因設計相應的反義核酸，一定能取得更好的抗癌效果。
B.體內特異性靶向運轉問題，既是反義治療有效的基礎，也是尚在探索的問題，關鍵在解決好mRNA二級結構的相互反應性，避免錯配誤差。
C.盡管在反義設計中可采用化學修飾的方法來降低反義寡核苷酸對核酸酶消化的敏感性，但立體選擇性的設計仍有難度，目前亦不能克服反義寡聚物在體內迅速失活的問題。
D.反義投送載體實用化的問題，是反義治療的難點之一，雖然目前采用的質?；蚰娌《据d體經過遺傳改變，但細胞產生所需要的蛋白難以進入血液系統(tǒng)或隨著時間減少，難以持久穩(wěn)定性表達，同時還存在宿主細胞免疫系統(tǒng)產生的排斥反應。
E.治療安全性及價格昂貴：由于寡核苷酸是化學合成藥物，通過對天然產物的修飾而成，可能會產生化學毒性，但通過體外多種方式的實驗將能得到解決。目前如Sigma，Syntyecell等提供20聚體的反義藥物每克價格達4000～10000美金不等，相信隨著更多更成熟的反義產品上市，肯定會有為多數(shù)患者所接受的合理價格。
我們堅信通過國內外學者致力研究和不懈努力探索，下一世紀反義RNA技術將會為肝癌患者帶來福音。
6.肝癌的局部治療 廣義而言，凡作用于肝癌局部為主的治療均屬局部治療范疇，包括冷凍、激光、微波、酒精注射，甚至于肝動脈結扎、栓塞、插管化療，局部外放射、內放射，導向治療等。
(1)冷凍治療(cryotherapy)：冷凍治療是利用肝癌細胞較正常肝組織對冷凍損傷更敏感這一特點，采用制冷劑使肝癌局部組織降溫，達到對肝癌細胞殺傷的作用。目前多采用液氮(沸點-196℃)、氧化亞氮(-40℃)、氟里昂12(-30℃)、氟里昂22(-40℃)、高壓氧(-70℃)、固態(tài)二氧化碳(-79℃)等，其中液氮是最常用的冷凍劑，適用于肝表面的直徑小于5cm的肝癌。上海肝癌研究所報道5年生存率可達34.8%～64.2%，但這僅是小宗某些特定病例的研究結果。近年開始采用氬氦刀冷凍治療肝癌，使用不同直徑的穿刺針結合B超定位，也可在術中或經皮穿刺治療深部腫瘤，其療效和適應證有待進一步探討。
①原理：冷凍對肝癌組織細胞破壞的主要原理有：
A.細胞內外冰晶的形成造成直接的損害。
B.細胞脫水和皺縮，使蛋白質發(fā)生沉淀。
C.細胞內電解質紊亂及酸堿平衡失調導致代謝障礙。
D.細胞膜變性與破裂。
E.冷凍休克對細胞產生直接破壞。
F.組織間質中血流淤滯及微血管栓塞引起血液循環(huán)障礙，加重組織壞死。
②方法：肝癌的冷凍治療方法有兩種，一是接觸冷凍，即將盤狀冷凍頭置于腫瘤表面施以冷凍，主要用于治療肝臟表淺性腫瘤。另一種是插入冷凍，即將針形冷凍頭，插入腫瘤內冷凍，適用于肝臟深部腫瘤。冷凍時間根據(jù)癌塊部位、大小而定，單次冷凍時間5～25min，重復冷凍每次約10min，凍融兩次。如癌塊過多，可同時應用2個或2個以上的冷凍探頭，同時進行冷凍治療，或用1個冷凍頭，先后分區(qū)進行冷凍。如能阻斷腫瘤區(qū)域供血肝動脈，冷凍治療效果更好。在實施冷凍治療特別是大面積冷凍治療時，必須注意監(jiān)測體溫，全身保暖，以減輕術后肺炎和其他并發(fā)癥的發(fā)生。插入冷凍實施完畢后必須使組織自然升溫，融化后方可拔出冷凍頭，否則可能導致大出血的發(fā)生。如在手術中采用冷凍治療，可在冷凍后用大網膜或明膠海綿覆蓋，以防出血。
③適應證：
A.腫瘤雖不大，但位于肝門等部位，難以手術切除。
B.腫瘤不大，但肝硬化嚴重，難以耐受手術，或手術切除后肝功能代償不全。
C.主癌灶切除后，肝斷面或余肝尚有殘癌灶。
D.肝癌術后復發(fā)，再行切除術殘余肝臟難以代償。
④禁忌證：
A.患者肝功能嚴重損害，有黃疸、腹水或心、肺、腎等重要臟器功能不全，一般情況差。
B.癌塊大而深埋，冷凍治療效果差者。
⑤療效：冷凍治療肝癌的優(yōu)點有：
A.能使肝癌細胞發(fā)生不可逆壞死。
B.無需切除大量癌周肝組織，有利于肝功能代償，對多發(fā)性癌灶患者和已行肝切除術復發(fā)的肝癌患者有其優(yōu)勢。
C.腫瘤靠近大血管手術困難，仍可施冷凍治療。
D.腫瘤細胞凝固壞死后，可刺激機體產生肝癌抗體，提高機體免疫力。但冷凍方法需開腹實施，特別是再次治療有一定困難，在壞死組織周邊可能殘留肝癌細胞，這些是冷凍治療的不足之處。以后對肝癌冷凍治療的研究須更好地解決冷凍與其他療法的結合，提高冷凍治療的精確性和療效。實施肝癌冷凍治療后，組織壞死的程度與冷凍探頭的直徑大小、溫度、凍融速度、持續(xù)時間、次數(shù)、組織血供及組織對冷凍的敏感性有關。冷凍區(qū)域的組織細胞呈凝固性壞死，胞膜破裂、胞內結構逐漸溶解，長期觀察可見壞死組織機化而被結締組織包裹。
⑥并發(fā)癥：最嚴重的并發(fā)癥為肝破裂，繼發(fā)性出血和膽瘺，對于肝門附近的癌腫冷凍治療后尤須注意。此外，多數(shù)患者術后出現(xiàn)不同程度ALT升高，24小時可達高峰，一般在術后兩周可恢復正常。ALT升高，間接提示肝細胞受損的程度，所以，術后一定要加強對患者病情的監(jiān)測，積極護肝，防止感染，糾正電解質、酸堿平衡失調。
上海醫(yī)科大學肝癌研究所冷凍治療原發(fā)性肝癌87例(部分合并手術、肝動脈化療和結扎)，1、3、5年生存率分別為60.5%、30%、20.2%;45例單純冷凍者1，3，5年生存率為50.6%、27.5%、16.1%;30例直徑<5cm肝癌的1，3，5年生存率分別為92.6%、66.6%、50.8%，全部患者均無死亡、肝破裂、延遲性出血、膽漏和腹腔感染等并發(fā)癥。
(2)微波固化及射頻熱凝治療(microwave coagulative therapy or radiofrequency ablation)：應用各種加熱手段使肝癌局部溫度升高，以達到殺滅癌細胞的治療方法，稱為高溫治療。由于腫瘤血管結構異常，血管舒縮的調節(jié)能力低下，受熱后散熱能力差，腫瘤內部溫度高于正常組織而且持續(xù)時間長。因此肝癌細胞較正常細胞耐受高溫的能力差，易于死亡，這是高溫治療的基礎。體外實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞本身比正常細胞對熱損傷敏感。正常組織細胞可以長時間耐受42～43℃高溫，安全溫度界限為45℃，而多數(shù)腫瘤細胞致死溫度在42.5～43℃。采用本法在B超引導下經皮穿刺透熱治療，對于3cm以內的小肝癌，可以達到治愈的目的，經多點穿刺也可治療5cm內的肝癌。適用于肝硬化嚴重難以耐受手術或鄰近肝門區(qū)的小肝癌，對于術后復發(fā)的小癌灶也是一種很好的治療方法。但該法仍然存在導致針道轉移，穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外也不適用于位于B超盲區(qū)的肝癌。
①作用機制：
A.抑制腫瘤細胞DNA的合成，促使染色體畸變，加速蛋白質變性，導致癌細胞增殖受阻。
B.提高細胞溶酶體活性，破壞多種細胞器。
C.干擾細胞內環(huán)境。
D.影響生物膜能量轉換、物質傳遞和信息傳導等功能。
E.提高機體免疫力。
②適應證：主要用于：
A.失去手術切除機會，作為姑息性治療的一個手段。
B.與手術治療聯(lián)合使用，提高手術切除率。
C.與放、化療聯(lián)合應用。
③禁忌證：肝功能嚴重損害、合并心、腎功能不全、一般情況差的肝癌患者，禁用或慎用高溫治療。
④方法：人工加熱是采用物理方法實施，分為局部加熱和全身加熱，肝癌治療常采用局部加熱。加熱的方式有：超短波、射頻、激光、微波等。
局部高溫固化是采用插入式輻射器，利用輻射發(fā)出的微波使瘤體局部加熱，溫度可達65～120℃，從而使肝癌組織固化、壞死。但由于多針輻射器操作較煩瑣，而且插入腫瘤后容易造成鄰近主要血管的灼傷，加之微波非熱效應對正常肝細胞的損害，容易導致肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥，所以近年來應用漸少。為了克服微波固化治療的缺陷，黃皎琳等應用射頻高溫固化機治療肝癌。射頻高溫固化治療是采用平板式電極接觸實體瘤表面而加熱，溫度45～95℃、深度1～10cm，在2～10min內，就能使腫瘤實體均勻固化滅活。目前已在多所醫(yī)院應用，取得較好的治療效果。
將局部熱療與化療、放療、手術等聯(lián)合應用，能起到協(xié)同增效抗肝癌的作用。
A.熱療與化療：熱療能增強抗癌藥物對癌細胞的滲透濃度，加速化學反應，降低腫瘤細胞對化療藥物造成的亞致死損傷的修復能力。
B.熱療與放療：熱療能延緩照射后癌細胞DNA損傷的修復過程，提高乏氧細胞和S期細胞對射線的敏感性。在熱療過程中，要注意觀察患者的生命體征，對巨大肝癌熱療時宜采用較低溫度，適當延長加溫時間。
(3)經皮瘤內乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)：酒精局部注射治療肝癌是利用99.5%高濃度酒精的脫水和固定作用，直接作用于肝癌細胞使之變性壞死。經超聲介導或打開腹腔后局部注射無水酒精，使一定范圍內的肝癌組織細胞發(fā)生變性，脫水、蛋白凝固，腫瘤血管壁及內皮細胞變性壞死，血栓形成，血管閉塞，導致肝癌局部缺血性壞死。此法可合并瘤內注射碘化油或TAE，以提高對大于3cm肝癌的療效。除小肝癌外，即使對中、晚期肝癌也不失為一種取得姑息性療效的較好方法。如B超顯示腫瘤回聲增強或注射時有堅韌感，則可停止給藥。由于炎細胞浸潤和組織纖維化，在腫瘤壞死區(qū)與正常組織交界處出現(xiàn)散在出血和炎癥反應。
①適應證：適用于小肝癌及直徑在3cm以內的復發(fā)小肝癌的治療，可以替代手術切除。對3cm以上不適合手術的肝癌或復發(fā)灶也可采用。
A.主要用于失去手術切除機會，癌腫大而邊界較清楚，包膜完整，一般情況尚好的中晚期肝癌患者。
B.多個癌灶、位置特殊、術后復發(fā)、不宜采用放、化療的患者。
C.作為中晚期肝癌綜合治療的輔助手段。
②禁忌證：
A.重度黃疸、腹水，一般情況差者。
B.腫瘤巨大超過半肝，無明顯界線者。
C.門脈癌栓廣泛形成或全身轉移者。
D.酒精過敏者。
E.凝血功能障礙者。
③方法：在B超或CT引導下經皮經肝達癌灶，無水酒精的用量根據(jù)腫瘤大小而定，腫瘤直徑≤3cm，2～5ml/次;直徑≥3cm，10～20ml/次，1～2次/月，4～6次為一療程。由于酒精滲出可刺激被膜和腹膜引起腹部劇痛，因此在注射完酒精后應邊退針邊推注1%利多卡因2～3ml，迅速拔針后局部按壓片刻。部分病人術后體溫可升高至38℃左右，少數(shù)病人ALT一過性升高，這些并發(fā)癥一般無須處理可自行消退，重者則采用對癥治療。
國內外應用酒精局部注射治療肝癌的報道較多，這是對中晚期肝癌綜合治療的一種有效方法。國內采用局部酒精注射、肝動脈結扎、門靜脈插管綜合治療18例中晚期肝癌，有效率達56.3%，一、二年生存率分別為59.4%和25%，其中3例生存期超過4年。
(4)電化學治療：電化學治療是我國近十年發(fā)展起來的一種新型的肝癌局部治療方法。它是利用電流對肝癌細胞的損傷作用來達到治療目的，適用于不宜手術切除的中晚期肝癌，療效可靠，并發(fā)癥少，可重復治療。
①機制：
A.通過電流促進質子和離子的運動，改變腫瘤細胞內環(huán)境的pH值。
B.在電流作用下細胞膜通透性增強，癌細胞更易受外界因素損傷。
C.破壞肝癌細胞酶活性，促進蛋白變性。
D.隨著離子和水的移動，使肝癌中心(陽極)呈脫水狀態(tài)，而周邊(陰極)則呈水腫狀態(tài)。
E.促進微血栓廣泛形成，導致肝癌組織微循環(huán)障礙。
F.提高機體抗腫瘤免疫能力。
②適應證：
A.肝功能受損嚴重，不宜手術治療者。
B.機體一般情況差不能耐受手術治療。
C.癌灶巨大或已發(fā)生局部浸潤轉移。
D.癌灶病變累及全肝，無法行根治術。
E.腫瘤部位特殊，如位處肝門鄰近大血管，手術難度大。
F.術后復發(fā)無法再次手術者。
③禁忌證：
A.全身衰竭，出現(xiàn)惡病質。
B.彌漫型肝癌。
C.有嚴重出血傾向(Pt<5×109/L，凝血酶原時間>20s)
D.有肝破裂出血史。
E.門脈癌栓形成或大量腹水，黃疸嚴重者。
F.腫瘤廣泛轉移者。
G.穿刺部位感染者。
④方法：可采用開腹和經皮穿刺兩種途徑，前者定位準確，后者對機體損傷少，且利于重復治療。經皮穿刺前，首先必須應用B超或CT準確定位或引導穿刺，穿刺針到達目標點后，根據(jù)腫瘤體積大小，放置相應數(shù)量的鉑金電極針，在腫瘤中心部位放置陽極針1～3根，腫瘤邊緣部位放置陰極針2～6根，針距以2cm為好，不宜超過3cm，電壓設置一般在4～10V，電流在30～90mA，治療時間為2～4h。療效好壞的關鍵在于電極插入瘤體的準確性、電極的數(shù)目、分布的合理性以及治療量的大小。
近年來隨著電化療治療肝癌工作的開展，臨床上已觀察了數(shù)百例病例，取得了一定的療效，有效率為56.6%～75.7%。
⑤并發(fā)癥與處理：電化學治療肝癌可發(fā)生出血、發(fā)熱、局限性腹膜炎等并發(fā)癥，腫瘤位置靠近膈肌穹隆部，有時會導致氣胸。在操作過程中應小心，輕微的反應可自行消失，嚴重者則需及時處理。
(5)肝動脈血流阻斷 由于肝癌組織的血液供應90%以上來自肝動脈，所以結扎肝動脈后，阻斷了肝實質血液供應，可以使肝癌組織發(fā)生缺血性壞死，而對正常肝組織影響甚微。動物實驗和臨床實驗證明肝動脈血流阻斷可使腫瘤縮小，生存期延長。
①適應證：
A.肝癌腫塊巨大，手術不能切除。
B.巨大肝癌，一期手術切除有一定的困難，可先行肝動脈結扎術，待癌塊縮小后再行二期切除術。
C.癌腫未能完全徹底切除。
D.晚期肝癌綜合治療。
②禁忌證：
A.門靜脈主干有癌栓堵塞。
B.肝功能嚴重損害，伴黃疸、腹水等。
C.腫塊過大，超過肝臟3/4以上。
D.門靜脈壓力過高，超過4.0kPa以上。
E.合并重要臟器功能不全。
自20世紀60年代開展肝動脈血流阻斷治療肝癌以來，起初采用肝動脈結扎的方法阻斷血供，隨著設備的改進和技術水平的提高，經股動脈穿刺選擇性肝動脈栓塞治療的應用越來越多，成為阻斷肝癌組織血供的主要方法。雖然肝動脈血供阻斷后，肝癌組織仍然可以通過側支循環(huán)來代償閉塞的肝動脈，以提供癌組織血供。肝癌周邊的癌組織細胞和衛(wèi)星結節(jié)的血液供應接近于正常肝組織細胞，多數(shù)由門靜脈供血，所以，單純阻斷肝動脈血供僅能發(fā)揮短暫的作用。因此，在肝動脈血流阻斷術后，仍應積極爭取手術切除的可能。近年采用肝癌的綜合序貫治療策略，肝動脈栓塞聯(lián)合化學治療、生物治療、放療和中醫(yī)中藥治療已取得了顯著的臨床療效。
肝癌局部治療方法多種多樣，機制也不盡相同，但具有的共同特點有：局部造成肝癌組織的破壞，而正常組織受損較輕;作為中晚期肝癌姑息治療的有效手段，為肝癌的二期切除奠定基礎。局部治療雖然取得明顯的臨床療效，但是遠期療效仍不甚理想，尚待進一步探索與完善。
7.肝癌的手術治療 自從20世紀60年代國內開展手術切除方法治療肝癌以來，肝癌患者的生存期明顯延長，少數(shù)患者經切除術后無瘤生存幾十年，手術死亡率也由原來的30%以上降至5%以下，手術切除成功率達42.7%。近年隨著對原發(fā)性肝癌基礎和臨床研究的不斷深入，使肝癌手術治療的概念得到不斷更新，手術治療的手段更為豐富、安全、有效。包括有：
①根治性切除;
②去肝動脈療法;
③術中局部治療;
④不能切除肝癌的2期或2步切除;
⑤術后復發(fā)與轉移的再手術;
⑥肝移植;
⑦肝癌并發(fā)癥的手術等。對于巨大肝癌手術切除、姑息性治療和TAE三種方法治療，采用壽命表法比較分析，結果表明：一、二、三年生存率，手術切除組分別為60%、42.86%和33.34%;TAE組分別為53.62%、28.60%和4.77%;姑息性治療組分別為25.28%、8.43%和0%。由此看出手術切除療效優(yōu)于TAE和姑息性治療。目前對于肝癌的治療，手術切除已被公認為最有效的方法，因此凡臨床確診的肝癌，只要能耐受手術，肝功能良好，無黃疸、腹水，白/球蛋白比值和凝血酶原時間正常或接近正常，瘤灶局限，無肝外轉移者，應首選手術治療。此外，肝癌切除術前，要注意腫瘤大小、生長部位，是否侵犯肝門以及病理類型等，應對患者手術的危險性作出評估。
(1)適應證：凡臨床上診斷的原發(fā)性肝癌，符合以下條件者均應積極爭取手術探查或治療。
①病人全身情況好，心、肺、腎功能無嚴重損害，能耐受手術，無明顯黃疸、腹水、下肢水腫或肝外轉移癌灶。
②肝功能代償良好，血清總蛋白≥60g/L，白蛋白≥30g/L，凝血酶原時間經糾正后大致接近正常水平。
③病變局限于肝葉或半肝，未侵犯肝門及下腔靜脈者。
(2)禁忌證：
①肝癌壓迫引起梗阻性黃疸而肝功能嚴重損害者。
②GGT顯著大于正常值增高數(shù)倍以上宜慎手術。
③糖尿病伴合并癥者。
④門靜脈主干癌栓廣泛形成。
但是近年來有臨床資料報道，門靜脈主干癌栓的形成并非手術的絕對禁忌證，經手術切除肝癌并吸出或摘除門靜脈癌栓，可以解除或減輕肝癌臨床癥狀，提高機體免疫功能，延長患者生存期。Tanaka報道對62例肝癌手術切除并摘除門脈主干或第一分支癌栓，中位生存期為305天，而保守治療者，中位生存期僅為90天。
(3)術前準備：術前必須認真完成各項常規(guī)檢查，了解心、肺、肝、腎功能及凝血機能。不少肝癌患者合并糖尿病，應予控制。術前宜給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素飲食，進食少者應予靜脈補充葡萄糖、白蛋白、維生素，適量預防性使用廣譜抗生素等。
(4)肝功能評估：肝臟有豐富的血液供應和旺盛的再生能力，切除正常肝臟75%～80%，仍可迅速增生代償。肝癌不伴有肝硬化的患者進行手術切除，風險較小，死亡率低。311例肝癌伴肝硬化的肝癌行切除術后，死亡16例，其中14例是死于肝功能衰竭，89例肝癌不伴肝硬化患者僅死亡1例。所以肝癌手術切除的危險性，關鍵在于肝功能代償狀況，因此術前應對伴肝硬化肝癌患者的肝功能狀態(tài)進行評估，通常采用Child-Pugh分級方法。
A級表示肝臟儲備功能正常，可承受各類手術;B級損失50%以上的肝儲備功能，肝切除限制約15%;C級損失肝儲備功能約80%～90%，一般不宜手術。但此分級標準仍存在一些缺陷，指標較粗糙，難以準確評估肝臟功能。近年來增添了一些指標，作為Child-Pugh分級法的補充。
靛青綠(ICG)在體內主要由肝臟攝取和清除，其清除率可以作為顯示肝臟血流量的一項指標。肝臟清除ICG是一個可飽和的過程，對ICG的最大清除率(ICGRmax)可以反映全肝的功能，也是肝功能的一項量化指標。正常人ICGR15，即靜脈注射ICG5mg/kg體重，15min后檢測ICG的潴留率，一般低于10%，上限為12.1%。
Yamanaka經多元回歸分析法得出以下公式以預測肝切除后肝功能衰竭發(fā)生的危險性。
Y1=-84.6 0.933X1 1.11X2 0.99X3
Y2=-110 0.94X1 1.136X2 1.17X3 5.94X4，
其中X1為實質性肝切除百分率(PHRR)，X2為ICGR15(%)，X3為患者年齡，X4為IGGRmax(mg/kg·min)，Y1和Y2均代表預測得分值。Y1、Y2值大于50者患者手術危險性極大。1981～1985年曾有6例預測分值>50患者，行肝切除后有4例(66.7%)死亡;81例預測分值<50者，術后僅5例(6.1%)發(fā)生肝功能衰竭。
其他補充參考指標尚有：
①凝血酶原時間：延長1～3s、4～6s、>6s相當于Child-Pugh分級中的A、B、C級。
②葡萄糖耐量試驗：口服葡萄糖后，血糖曲線呈拋物線形，胰島素分泌正?；蛟黾樱A后較好;血糖呈拋物線形，胰島素分泌受抑制，預后較差;血糖呈線型則預后極差。
③氨基酸清除率：肝功能狀況好，患者術后很快恢復氨基酸攝取和清除功能，而肝功能衰竭患者的氨基酸清除率持續(xù)降低。
(5)手術切除范圍評估：肝體積測量及手術切除量的評估：在正常情況下肝臟體積與身體保持一定的比例，肝部分切除后，剩余的肝細胞迅速增生，代償所損失的肝臟功能。如果肝功能損害，兼之手術切除部分肝臟，殘留的肝組織難以代償，可能導致肝功能衰竭。所以在肝臟部分切除術前，要測定肝臟體積，預算可切除的比例。從上述的預測公式中可以發(fā)現(xiàn)，肝臟切除比例與肝功能衰竭發(fā)生有重要關系。目前肝臟各葉體積比例粗略估計為左后葉(Ⅵ-Ⅶ段)占35%;右前葉(Ⅴ、Ⅷ段)占30%;左內葉(Ⅳ段)占20%;左外葉(Ⅱ、Ⅲ段)占15%。但各段、葉體積比尚存在個體差異，在病理情況下更是如此，所以需要做更精確的測量。自從CT問世以后，使肝臟體積的準確測量成為可能。CT測量肝臟體積的方法是將CT斷層的肝切面面積之和乘以斷層間的厚度，所得值為肝臟體積。肝臟體積與密度之乘積為肝臟容量。肝實質切除率(PHRR)=(將要切除的肝容量一肝癌容量)/(全肝容量一肝癌容量)×100%。
局限于某一肝段者，可作肝葉切除，已累及一葉或波及鄰近肝葉者，亦可作半肝切除，如已累及半肝，不伴有肝硬化患者可考慮肝主葉切除術。位于肝邊緣區(qū)域的腫瘤，可根據(jù)肝硬化情況，選用肝部分切除或局部肝切除。肝切除手術中至少應保留正常肝組織30%或硬化肝組織50%，否則術后難以代償。通常要求距腫瘤邊緣2～5cm處切除癌灶。
(6)切除術式選擇：我國的肝癌患者絕大多數(shù)伴有肝硬化、肝功能代償能力低下，因此，術式的選擇更為重要。位于肝左葉癌灶選擇左外葉、方葉甚至左半肝切除。位于肝右葉癌灶可采取右半肝切除、右三葉切除，但患者多數(shù)難以承受右肝全切除，所以局部切除是右葉肝癌切除的主要術式。癌灶位于肝緣周邊者可作楔形切除，位于右肝深部者可切開肝實質再做局部切除，位于肝中央表淺者亦可行梭形切除術，位于肝門區(qū)域者只能沿腫瘤包膜剜出癌灶，局部切除的范圍、距離視腫瘤大小、位置、有無包膜而定。通常1～3cm大小的肝癌切端應距癌灶外1～2cm即可，而較大腫塊尤其包膜不完整或有衛(wèi)星結節(jié)者切端應距癌灶2～3cm為宜。肝臟腫塊切除后，門靜脈癌栓可用吸引器或手術鉗取出，癌栓取出后出現(xiàn)門靜脈噴血，有利于殘存癌栓的排出。如癌栓附著較緊，則需切開部分門靜脈以便取盡癌栓，當癌栓取出后，應盡早進行肝動脈化療灌注或化療栓塞。
A.肝癌的根治性切除：手術切除適用于腫瘤局限于一葉或半肝以內未侵犯第一、二肝門及下腔靜脈，無嚴重肝硬化，肝功能代償良好(膽紅素正常，ALT無顯著異常，白蛋白大于30g/L，凝血酶原時間為正常值50%以上)，無嚴重心、肺、腎功能損害的患者。肝癌廣泛轉移或伴黃疸、腹水、下肢水腫以及有嚴重心、肺、腎疾患，全身情況不良者，應視為手術禁忌。上海第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院1243例原發(fā)性肝癌手術切除的術后5年生存率為28.4%，手術死亡率為1.8%，其中339例直徑≤5cm的肝癌術后5年生存率為75%，無一例手術死亡。48例≤3cm的小肝癌5年生存高達83.3%。充分說明根治性手術切除是提高肝癌預后的最有效措施。其中小肝癌的手術療效優(yōu)于大肝癌，提示高危人群普查和早期發(fā)現(xiàn)的重要性。
肝癌的規(guī)則性肝葉或半肝切除曾一度盛行，現(xiàn)已基本由局部切除所取代。我國肝癌多合并肝硬化，在根治切除的前提下，盡量保留正常肝組織，對保護肝功能、促進術后恢復、減少并發(fā)癥的發(fā)生和降低病死率都非常重要。一般認為切緣以距腫瘤1～2cm為宜。為使切除徹底，可采用術中B超探測切緣周邊區(qū)，以發(fā)現(xiàn)可能殘存的子癌或衛(wèi)星灶。對門靜脈癌栓采用特制的彎頭吸引管吸除后，再局部注入抗癌藥物或無水酒精。同時應注意術中操作，避免醫(yī)源性轉移。近年有人主張采用肝段切除，以提高切除的徹底性。腫瘤單發(fā)，相對較小，有完整包膜，無癌栓，分化較好者預后較好，部分可獲長期生存。
B.肝去動脈療法：有手術探查指征，但因腫瘤侵犯主要血管或伴肝內播散或估計切除后剩余肝臟難以代償而無法切除者，術中可行肝去動脈療法。肝去動脈療法包括單純肝動脈阻斷術以及肝動脈栓塞術(HAE)等。按阻斷時間不同分永久性和暫時性動脈阻斷;按阻斷的方式不同又分血管外阻斷和血管內阻斷。前者包括肝動脈結扎，用束帶縮緊或用氣囊壓迫血管等，后者有經動脈注入碘化油、吸收性明膠海綿、鋼圈或藥物微球以及插入帶氣囊的導管等。其理論基礎為肝癌主要由動脈供血，而正常肝組織則肝動脈、門靜脈雙重供血。結扎或栓塞肝動脈可導致肝癌組織大部分壞死而對正常肝組織影響不大。
肝動脈結扎術(HAL)是最早采用的方法，可作肝固有動脈或患側肝動脈結扎。全肝去動脈術在結扎肝動脈的同時切斷所有的肝周韌帶以及腹壁、橫膈的血供。間歇性肝動脈阻斷術與全肝去動脈術不同之處在于保留肝動脈，用血管外或血管內的方法行反復、間歇性阻斷，使腫瘤由于反復缺血、再灌注致壞死，而又不足使側支循環(huán)建立。也可同時用全埋入式藥物輸注裝置(DDS)經胃十二指腸動脈、胃右動脈或胃網膜右動脈插管做肝動脈灌注化療(HAI)。術中肝動脈栓塞術(0HAE)方法為先結扎患側肝動脈支，再于結扎遠端插管注入栓塞劑和化療藥物，或不結扎肝而經胃十二指腸動脈或胃網膜右動脈插管栓塞。單純肝動脈結扎或肝動脈栓塞因側支循環(huán)很快建立，而療效不能持久;全肝去動脈術在合并較重肝硬化的患者可導致肝衰而少用。間歇性肝動脈阻斷術常合并動脈灌注化療，以提高療效，但有效的阻斷時間和間歇時間仍待進一步研究。目前多主張HAL、0HAE及HAI聯(lián)合應用。第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院445例不能切除的肝癌施行以去肝動脈療法為主的外科綜合治療，共有26例腫瘤明顯縮小，獲二期切除;其中40例HAL+0HAE+HAI(DDS)合并放射治療者，有8例獲二期切除，占20%，治療后1、3、5年存活率分別為71.4%、42.0%及40.0%。療效明顯優(yōu)于留有眼觀殘癌的姑息性切除和其他姑息性療法。
C.術中局部治療：通過各種冷、熱的物理或化學療法直接作用于腫瘤局部，以殺滅腫瘤細胞，減輕機體的腫瘤負荷，阻抑腫瘤發(fā)展，延長患者存活期。目前包括有：射頻高溫療法，微波固化，高功率激光氣化，氬氦刀冷凍，液氮冷凍，術中無水酒精瘤內注射及腫瘤內照射等。多適用于表淺的腫瘤，結合術中B超和插入式裝置，亦可用于深部腫瘤。小的癌結節(jié)可完全壞死。大的肝癌則難以完全消滅腫瘤組織。但仍不失為一種根治性切除之外的手術治療方法，與去肝動脈療法及術后放療、化療配合使用，可望提高不能切除肝癌的治療效果。
D.不能切除肝癌的二期或二步切除：二期切除是指在首次手術探查中由于肝癌巨大或累及肝門區(qū)而無法一期切除的病例，經去肝動脈療法和(或)術中間質治療為主的綜合治療，使腫瘤縮小，或余肝再生，使瘤體偏離肝門區(qū)，而再行切除。而未做手術探查，直接采用介入栓塞化療和(或)無水酒精注射等其他治療措施而致腫瘤縮小，獲再次切除者，則稱為二步切除或序貫切除。不能切除的肝癌能否經治療后獲二期或二步切除，與腫瘤的生物學特性，單發(fā)或多發(fā)，有無包膜，肝硬化程度，是否伴衛(wèi)星結節(jié)及有無門靜脈癌栓有關，亦與所采用的治療方法有關。根據(jù)經驗，右肝單個的巨大腫瘤，包膜完整，無癌栓及衛(wèi)星癌灶，經行HAL+OHAE+DDS化療或介入栓塞化療(THACE)合并無水酒精注射(PEI)者，有更多機會獲得二期或二步切除。國內文獻已有162例肝癌二期切除的報道：術后1、3、5年存活率可達到96.2%、85%、60%，其療效與小肝癌根治性切除相近。但不能切除肝癌總的二期切除率并不高，為8.4%～28.2%。應當指出，肝癌不能切除的標準受影像檢查和手術者主觀因素及技術水平的影響，因此不能切除肝癌的報道中可能有部分病例是“相對”不能切除。
E.術后復發(fā)與轉移的再手術：原發(fā)性肝癌術后的遠期療效較差，主要與術后復發(fā)和轉移有關。如能根據(jù)復發(fā)的部位、大小以及全身情況給予適當?shù)闹委?，確能達到緩解癥狀，延長生存期，甚或完全治愈的目的。近年由于AFP或B超已作為肝癌術后監(jiān)測隨訪的常規(guī)手段，使一些早期復發(fā)與轉移的病例獲得再切除，提高了肝癌患者的術后生存率。第二軍醫(yī)大學1960年1月至1996年5月期間，因原發(fā)性肝癌術后復發(fā)行再次肝切除者共126例。其中兩次肝切除者111例，3次和4次肝切除者分別為12例和3例。本組術后1、3、5、10年生存率分別為99.2%、71.3%、46.6%和19.1%;2次術后1、3、5年存活率分別為83.5%、38.2%和19.6%;3次術后1、3、5年生存率分別94.7%、44.9%和25.O%。中位生存期為45個月，平均生存54個月，其中一例已生存17年9個月。說明再次肝切除對某些術后復發(fā)病例是值得引起重視的一項治療措施。
F.肝移植：自1963年Starzl首次施行肝移植以來，進展迅速。1980年，環(huán)孢素A的問世，大大提高了肝移植的成功率和長期生存率。但是原發(fā)性肝癌并不是肝移植較好的適應證。主要問題是腫瘤復發(fā)，復發(fā)率約25%。國外研究資料表明，根治性肝切除與肝移植的治療效果相近。對切除難以徹底的大肝癌、肝硬化嚴重難耐受切除或多結節(jié)有肝內轉移的肝癌可試行肝移植，但療效不佳。就我國而言，每年有10余萬新發(fā)病人，從供肝和經濟、療效方面考慮，不是較好的治療方法。
G.肝癌并發(fā)癥的手術：肝癌結節(jié)破裂出血與食管胃底曲張靜脈破裂出血經常規(guī)治療難以控制，而無黃疸、腹水、遠處廣泛轉移和門靜脈主支癌栓者可手術治療。肝癌結節(jié)破裂出血手術時有切除可能者，應爭取切除;對無法切除或不宜切除者可行肝動脈結扎和裂口縫合或紗布填塞壓迫出血。食管胃底曲張靜脈破裂出血經保守治療，包括三腔管壓迫、內鏡下硬化劑注射或套扎無效者，可酌情考慮手術止血，但有較高的死亡率。
(7)影響手術切除預后的因素：
①無肝硬化較有肝硬化預后好。
②術后AFP降至<20μg/L者，其預后優(yōu)于AFP持續(xù)或無明顯下降者。
③根治性切除遠期療效優(yōu)于姑息性切除。
④小肝癌預后優(yōu)于大肝癌。
⑤術前未出現(xiàn)癥狀者預后較有明顯癥狀者好。
⑥左葉肝切除預后較右葉好。
⑦手術切除腫塊及癌周組織越徹底，預后越好。
⑧肝癌細胞分化程度越高，預后越好。
⑨癌結節(jié)數(shù)目少、結節(jié)小預后優(yōu)于數(shù)目多、結節(jié)大者。
合并肝硬化的肝癌患者手術死亡率、術后并發(fā)癥、中遠期療效及生存期明顯低于不伴肝硬化的肝癌患者。Kinani報道，小于5cm肝癌手術切除率為89%，大于5cm的肝癌僅為41%。Nagao證明小于5cm伴肝硬化的肝癌2年生存率為80%，大于5cm肝癌則為40%。多灶性肝癌較單灶性肝癌的術后存活率明顯低。另外尚包括腫瘤細胞分化程度、腫瘤包膜、腫瘤增殖細胞核抗原表達情況等對肝切除術的預后均有影響。
(8)術后處理：充分給氧，補充足夠蛋白、葡萄糖、胰島素、維生素B、C、K，使用廣譜抗菌藥物，注意水電解質平衡，注意引流通暢，及時對癥治療，輸入少量新鮮血液，以利肝臟功能的修復與肝細胞再生，必要時行胃腸減壓，防止腸脹氣。剖腹探查時決定肝腫瘤是否能夠切除，如何切除還應注意以下問題：
①有明顯肝硬化，右半肝切除應慎重，如肝功能代償良好，左半肝代償增大時，可以考慮行右半肝切除，否則，應作腫瘤局部切除術。
②肝門受侵犯時切除宜慎重。
③在肝裸區(qū)或臟面區(qū)域的癌灶已超過下腔靜脈或侵及下腔靜脈時，切除需慎重考慮。
④左外葉有較大的孤立腫瘤，而右肝有個別小腫瘤灶時，可切除左外葉，右葉小腫瘤采用局部切除或冷凍等治療。
⑤左外葉有較大的孤立腫瘤，右葉有多個腫瘤結節(jié)，應考慮左外葉局部切除及右肝動脈結扎術。
⑥右肝下緣有一較大腫瘤，瘤根部較小，易于局部切除時，雖然肝臟其他部分尚有散在小瘤灶時，也可考慮作右肝腫瘤局部切除，再結合其他治療。
吳孟超等通過對2051例肝癌，其中515例小肝癌的手術治療分析認為，
①早期診斷、早期切除仍然是提高肝癌療效的關鍵;
②改進手術方法對降低手術死亡率、減少術后并發(fā)癥、提高手術療效極為重要;
③術后復發(fā)的及時處理也是提高療效的重要措施;
④對不能切除的大肝癌經各種方法治療使腫瘤縮小后再行二期切除，是提高療效的積極措施;
⑤術后綜合治療是提高患者的細胞免疫功能、防止復發(fā)和鞏固手術療效不容忽視的極為重要的因素。
(9)并發(fā)癥：降低手術死亡率的關鍵：
①嚴格掌握手術切除指征，對肝功能代償差者宜慎重。
②盡量減少術中大出血。
③對伴肝硬化者，正確選擇術式，判斷好肝切除量。
④作好術前準備和術后治療。
8.肝癌的中西醫(yī)結合治療 中醫(yī)認為，肝癌是由七情、勞倦內傷、外感六淫所致的疾病，飲食失調，臟腑虛損，氣血不和，氣滯血瘀，痰氣凝聚日久而成，早期多表現(xiàn)濕阻、氣滯癥狀和脾虛體質;中期出現(xiàn)氣滯、血瘀、濕熱、熱毒的表現(xiàn)，晚期則常見陰虛、津虧之癥候。
根據(jù)肝癌的病因、病機和臨床表現(xiàn)及轉歸規(guī)律，將肝癌分為氣滯血瘀型、脾虛濕困型、肝膽濕熱型和肝腎陰虛型四型。
(1)氣滯血瘀型：
主證：胸悶腹脹，納呆乏力，兩肋竄痛或脹痛，肚腹結塊，推之不移，舌淡紅或暗紅或邊有瘀斑，苔薄白或薄黃，脈弦或平。
治則：疏肝理氣，活血化瘀、佐以健脾。
主方：小柴胡湯合大黃zhe蟲丸加減。
主藥：柴胡、黃芩、郁金、莪術、陳皮、大黃、赤芍各10g，白術、鱉甲各20g，廣蟲6g，白花蛇舌草、半枝蓮、石見穿各30g。
(2)脾虛濕困型：
主證：神疲乏力，納呆消瘦，腹脹腹瀉，肋痛肢楚，足腫臌脹，舌淡胖苔白膩，脈弦滑或濡。
治則：益氣、健脾、化濕、佐以疏肝活血。
主方：四君子湯合逍遙散加減。
主藥：黨參、大腹皮、石上柏各15g，白術、苡仁、馬鞭草、白花蛇舌草各30g，茯苓、丹參各20g，陳皮、柴胡、當歸、半夏10g，生甘草5g，澤瀉12g。
(3)肝膽濕熱型：
主癥：黃疸日深，經久不退，色晦暗，面黧黑，發(fā)熱脅痛，惡心納差，口苦干，小便短赤，舌紅或絳，苔黃糙或焦黃，脈弦或滑數(shù)。
治則：清利肝膽濕熱，佐以活血化瘀。
主方：茵陳蒿湯合鱉甲煎丸加減。
主藥：茵陳、金錢草、半枝蓮、半邊蓮、敗醬草、生苡仁、紅藤各30g，梔子、大黃、黃芩、郁金、八月札、赤勺、金玲子各10g，鱉甲煎丸6g(分吞)。
(4)肝腎陰虛型：
主癥：煩熱口干，低熱盜汗，形體消瘦，肌肉酸痛，小便短赤，吐衄便血，或腹水經久不退，舌紅少苔或光滑有裂紋，脈弦數(shù)或細澀。
治則：滋補肝腎、利水解毒。
主方：一貫煎合知柏地黃丸加減。
主藥：生熟地、丹皮、麥冬、何首烏、赤白芍各15g，鱉甲10g、青蒿15g，半枝蓮30g、白花蛇舌草30g，枸杞子12g。
根據(jù)肝癌的常見臨床表現(xiàn)，以下為臨床辨證加減用藥參考：
低熱加青蒿15g，地骨皮20g，白微10g，銀柴胡10g，丹皮10g，生地15g，鱉甲20g。
高熱加生石膏30g，知母10g，寒水石15g，滑石15g，或加水牛角15g，羚羊角粉3g(分吞)。
黃疸重用茵陳50g，加姜黃10g，虎杖30g，金錢草30g，龍膽草3g。
齒衄及鼻出血加茅根30g，側柏炭10g，仙鶴草15g，血見愁20g，蜂房4.5g，生地15g，丹皮10g，水牛角15g，參三七粉3g(分吞)，云南白藥0.5g(分吞)。
嘔血，便血加生大黃15g，參三七粉3g(分吞)，云南白藥0.5g(分吞)，白芨粉10g，花蕊石10g(煅)。
疼痛加降香9g，元胡10g，郁金10g，云南白藥0.5g，(吞)乳香3g，沒藥3g，川楝子10g，蘇木10g，徐長卿20g，或外貼鎮(zhèn)痛消腫膏或蟾皮。
腹脹加木香10g，厚樸10g，青陳皮10g，大腹皮12g，萊服子10g，花檳榔10g，枳實10g。
腹水加澤瀉15g，澤漆5g，豬苓30g，車前子l0g，商陸10g，玉米須30g，二丑6g。
惡心嘔吐加半夏10g，竹茹l0g，伏龍肝30g，旋覆花10g，代石30g。
腹瀉便溏加炮姜5g，草蔻仁5g，蒼術15g，炒扁豆30g，赤石脂12g。
昏迷加安宮牛黃丸一粒(吞)或至寶丹一粒(吞)，亦可用醒腦注射液4ml以靜脈推注。
有學者認為痰熱瘀互結僅僅體現(xiàn)了“陽氣先結，陰氣后亂”的癌前病變基礎。癌腫的發(fā)生是在此基礎上，機體受一種或多種因素影響改變了內在環(huán)境，使原有的痰、濕、氣、瘀等病理產物發(fā)生質變，凝聚為癌毒，留滯于肝，形成“惡肉”。癌結節(jié)的本質就是“惡肉”，它與痰瘀有質的區(qū)別。在肝癌病程中，與痰、濕、氣、瘀相比較，“惡肉”是最重要的中間病理產物，建議中醫(yī)學采用現(xiàn)代醫(yī)學“肝癌”病名，按現(xiàn)代醫(yī)學診斷標準進行診斷。肝癌的中醫(yī)治療，一方面辨證施治調整陰陽，早、中期應用疏肝健脾，晚期應用溫陽祛邪;另一方面辨病施治用溫藥，消除惡肉。
中醫(yī)對肝癌的治療注重于扶正和祛邪，有能改善癥狀、副作用小的特點，但療效緩慢，對肝癌針對性較差等不足之處。西醫(yī)治療肝癌所采用的手術，放療，化療是極強的“祛邪”手段，但同時對機體本身也是一種損傷和打擊，產生一系列毒副作用。所以在臨床上可以應用中醫(yī)辨證原則，中西醫(yī)結合治療以減輕毒副作用，增強治療效果。
(5)配合手術治療：肝癌患者術前給予當歸六黃湯(黃芪、當歸、地黃、黃柏、大黃、生苡仁、仙鶴草)等益氣健脾，通腑止血之劑，術后早期給予生脈散及調胃承氣湯(人參、當歸、麥冬、五味子、制大黃、枳殼、苡仁、仙鶴草)等益氣生津之方，病人復原后應用攻補兼施的消積軟堅湯(蛇舌草、當歸、黨參、黃芪、白術、枳實、三棱、莪術、鱉甲、地鱉蟲、紅棗)等方藥辨證加減，可減少并發(fā)癥，提高療效。在術前兩天應用中藥清除腸熱，可減少術后血氨增高等癥。術后用扶正固本、通腑清熱藥物，可改善術后創(chuàng)傷，消化失司，胃腸郁熱之癥。
長海醫(yī)院采用術后胃管內導入承氣湯，術后胃腸功能恢復加快，有利于患者的恢復。在恢復期應用六君子湯加減(陳皮、半夏、黨參、白術、茯苓、甘草)，有助于肝葉切除患者的恢復。在術后恢復階段采用清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀三方面用藥制成肝癌丸(麝香、人參、三七、銀耳、生薏仁、茯苓、牛黃、熊膽、乳香、沒藥)，對提高機體抗癌能力，改善癥狀，提高手術療效有一定的作用。
(6)配合放射治療：山東腫瘤研究院采用血府逐瘀湯等中藥制劑，可以提高肝癌細胞的放射敏感性，增加正常肝組織的放射耐受性，減低放射治療的毒副作用，對肝癌放療有協(xié)同作用。資料顯示：中藥加放療治療肝癌，患者1、3、5年生存率較對照組分別提高20.0%、23.4%、16.6%，放射性肝炎的發(fā)生率比對照組減少16.6%。合理應用中藥對肝功能損害及機體免疫功能有一定的改善作用。如放療前ALT增高或伴黃疸時，輔以清熱解毒;如體質虛弱患者宜予健脾;在放射治療過程中以健脾理氣消導為主;放療結束后繼續(xù)應用健脾理氣并可加入軟堅散結藥物。
(7)配合化學治療：化療藥物對肝癌細胞和機體來說是一種損傷性藥物，符合中醫(yī)治療中的“攻法”，如果中醫(yī)藥也采用攻法，則化療藥物宜適當減量。在以化療為主的肝癌治療中，輔以中醫(yī)“補法”效果好于“攻補兼施”，“攻補兼施”好于“攻法”。三組患者治療一年生存率分別為33.3%、14.8%、8.7%。有報道應用扶正抗癌湯(太子參、黃芪、生苡仁、當歸、白芍、紅花、佛手、白毛藤、柴胡、木香、紫草根、夏枯草、白花蛇舌草、七葉一枝花)加5-Fu化療治療肝癌，一年生存率達45.5%，且患者的生存質量良好。
放射治療和化學治療對正常組織和細胞具有一定的損害作用，常見的毒副作用有骨髓抑制和消化道反應，應用中醫(yī)藥辨證診治，可以達到減輕毒副作用的目的。
針對骨髓抑制，中藥一般用雞血藤、首烏、紅棗等養(yǎng)陰補血和菟絲子、枸杞子、紫河車等補腎生髓。氣虛可加用黃芪、黃精、黨參;氣滯加用柴胡、制香附。目前常用健脾補腎方(黨參、丹參、黃芪、肉桂、當歸、首烏、白芍、熟地、菟絲子、補骨脂、紫河車、大棗)。
消化道反應是由于脾胃失和、升降失靈、濕濁內阻，治療原則為健脾和胃，降呃止嘔。應用二陳湯合旋覆代赭湯加減。
(二)預后
原發(fā)性肝癌是一種進展較快的惡性腫瘤，20世紀70年代以前，一般癥狀出現(xiàn)至死亡時間平均為3～6個月，少數(shù)病例在出現(xiàn)癥狀后不到3個月死亡，也有個別病例生存1年以上，生存5年以上者罕見。1971年Curutchet總結了1905～1970年全世界的文獻，僅有45例生存5年以上的肝癌病人。其預后與臨床類型和病理類型有直接關系。一般臨床病型中單純型預后最好，硬化型次之，炎癥型最差。換言之，臨床有明顯肝硬化者預后較差，如肝功能有嚴重損害者預后更差。癌細胞分化程度越好其預后也較好，單結節(jié)、小肝癌、包膜完整、無癌栓或癌細胞周圍有大量淋巴細胞浸潤者，預后較好;行根治性切除、術后AFP降至正常值者，預后也好?？傊?，決定肝癌預后的主要因素是腫瘤的生物學特性和宿主的抗病能力，這兩方面均隨著病程的發(fā)展而有所變化。因此，如能對原發(fā)性肝癌進行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，一定會進一步改善肝癌的預后。近年，肝癌病人生存率明顯提高。上海醫(yī)科大學肝癌研究所1958～1990年間住院病人的1450例肝癌中已有125例生存5年以上。這一結果在很大程度上依賴于外科手術對肝癌的根治性切除、二期切除、手術后復發(fā)再切除。外科治療的進步也總是建立在診斷技術、綜合治療等基礎之上。甲胎蛋白的檢測、B超、CT的應用是早期發(fā)現(xiàn)小肝癌的前提，根治性切除小肝癌又是提高肝癌總的5年生存率的重要途徑。上海醫(yī)科大學肝癌研究所統(tǒng)計資料顯示：1958～1993年共有514例小肝癌，其中474例行手術切除，手術死亡率為1.7%(死因主要為肝性腦病、肝腎功能衰竭)，5年生存率63.8%，10年生存率46.8%，生存最長者達36年。小肝癌切除療效最好，不能切除肝癌縮小后再切除，可獲得60.8%5年生存率，可切除大肝癌病人手術死亡率低于5%，根治切除術后5年生存率為40%。影響預后的因素如病期的早晚、腫瘤位置、治療方式、病理類型和腫瘤的生物學特性等等。在此僅討論與切除相關的影響預后的因素。
1.切除范圍 根治性切除術后顯著優(yōu)于姑息性切除。癌細胞經過門靜脈系統(tǒng)造成肝內轉移，如果沿Glisson系統(tǒng)廣泛規(guī)則切除腫瘤，會減少復發(fā)，預后較好。實際上，大多數(shù)病人伴有肝硬化，切除范圍過大勢必引起肝功能難以代償，增加手術死亡率，因此，在此情況下外科醫(yī)生提出限量肝切除，即切除肝癌連同癌周1cm的無癌肝組織。但也有人認為肝切線離癌邊緣1～2cm則才算根治性切除。Yoashida發(fā)現(xiàn)切除無癌肝組織1cm或不到1cm即夠，術后復發(fā)與切緣距離無關;當癌腫大于4cm時即使離開癌緣1cm切肝，仍不能防止復發(fā)。
2.門靜脈瘤栓 作為影響預后的重要因素是無可爭議的。伴癌栓病人切除術后復發(fā)率高于無癌栓者，預后差。
3.圍術期輸血 一般認為對病人預后有不良影響。輸血組住院時間長，肝酶紊亂較嚴重，發(fā)熱率和并發(fā)癥較高，這種影響可能是輸血的免疫抑制結果。Sitzmann研究認為輸血造成的不良影響與輸血的量有關，輸血4.0個單位的病人無并發(fā)癥，輸血4.0個單位以上者才有并發(fā)癥。Yamamoto隨訪252例肝癌切除病人發(fā)現(xiàn)，144例發(fā)生肝癌復發(fā)，其中74.3%(n=55)為輸血組病人，明顯高于未輸血組(50.5%，n=89)，故有人認為圍術期輸血易促進肝細胞癌術后復發(fā)，這一問題還待更多的研究證實。
4.腫瘤部位 肝門區(qū)(中央型)肝癌切除術后較周圍型預后差。上海醫(yī)科大學肝癌研究所的資料顯示肝門區(qū)肝癌切除術后1，3年生存率分別為65.7%、45.3%、38.3%，明顯低于同期周圍型肝癌切除術1，3，5年生存率(93.8%、86.1%、80.1%)，可能因肝門區(qū)肝癌貼近大血管，癌細胞較早隨血循環(huán)而在肝內擴散，此外，因緊鄰大血管，切除范圍亦有限。
5.腫瘤大小 大肝癌切除術后總的預后不如小肝癌?？赡艽蟾伟┰谏L過程中常早已突破包膜，肝癌細胞亦早已向肝內擴散所致。
對于合并嚴重肝硬化的小肝癌，采用局部根治性切除代替?zhèn)鹘y(tǒng)的肝葉切除可有效地提高手術切除率、降低手術死亡率，取得較好的遠期療效。術后利用AFP和B超長期隨訪,以發(fā)現(xiàn)早期的肝癌復發(fā)灶，及時采取有效的治療措施，延長患者的生存期。動脈化療栓塞等治療,使腫瘤縮小后再行二期切除。手術治療、化療、放療、中醫(yī)治療、免疫生物治療相結合的綜合治療模式可以提高患者的生存期。盡管如此，但目前還存在很多問題，如原發(fā)性肝癌發(fā)病原因還不清楚。缺乏有效的預防措施;AFP陰性小肝癌的早期診斷還沒有完全解決;合并肝硬化和多中心發(fā)生肝癌尚沒有很好的治療辦法;術后復發(fā)率還很高，遠期療效仍不滿意;目前還沒有發(fā)現(xiàn)對患者全身反應小而對肝癌又有特效作用的藥物;綜合療法如何科學合理應用;肝癌侵犯血管導致肝內播散等等，這些問題都影響著肝癌的預后，有待盡快研究解決。