妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥別名:妊娠性肝內(nèi)膽汁郁積
(一)治療
治療ICP的目的是緩解因膽鹽潴留于皮膚深層而刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢引起的全身瘙癢癥狀;恢復(fù)正常的肝功能;降低血中膽酸的濃度,從而降低因高膽酸血癥所致的胎兒宮內(nèi)窘迫及死胎發(fā)生率、改善產(chǎn)科的結(jié)局。故所選的藥物應(yīng)該對母、嬰均無不良影響。
1.藥物治療 本病目前尚無特殊的治療方法。現(xiàn)臨床上多以對癥與保肝治療為主。
(1)S-腺苷基L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine,SAMe):商品名思美泰,是近年來國外研究較多,效果良好的新型抗膽汁淤積藥物。對急、慢性肝臟疾病,妊娠和藥物引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥均有療效。其活性成分為S-腺苷-L-蛋氨酸,是一種普遍存在于所有生物體中的生理性分子結(jié)構(gòu),在人體內(nèi)腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成,并作為許多生物反應(yīng)的底物遍布機(jī)體。所有組織之中,它作為甲基提供生理性巰基化合物前體,參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。它可通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用,并刺激細(xì)胞膜的磷脂合成,通過增加肝漿膜磷脂成分,防止雌激素引起的膽汁淤積,它可通過轉(zhuǎn)巰基反應(yīng),促使膽汁酸經(jīng)硫酸化的途徑轉(zhuǎn)化,還可防止或減輕毒物和膽汁酸引起的氧自由基對肝細(xì)胞的損傷。其與熊去氧膽酸合用效果最佳,可減輕痙攣、降低膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶、結(jié)合膽紅素等異常生化指標(biāo)。一般每天800mg,靜脈注射,14~20天為1個(gè)療程。多數(shù)患者的癥狀及肝功能均可以明顯好轉(zhuǎn)。該藥對孕婦及胎兒的副作用尚未見報(bào)道。
(2)地塞米松:妊娠期間循環(huán)的雌激素主要來自胎兒-胎盤單位,胎兒腎上腺提供的硫酸脫氧表雄酮(簡稱DHEAS),它是胎盤產(chǎn)生雌激素的前身物質(zhì)。地塞米松能通過胎盤減少胎兒腎上腺DHEAS的分泌,降低了雌激素的產(chǎn)生,從而減輕了膽汁淤積。此外,它還可以解除小血管痙攣性收縮,降低周圍血管阻力,加強(qiáng)心肌收縮力,改善母體循環(huán)及灌注的能力,并能促進(jìn)胎肺成熟。Hirvioja等對10例孕28~37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服,連用7天,后3天逐漸減量而停藥。結(jié)果所有患者瘙癢癥狀緩解明顯減輕,血雌三醇(E3)、血雌二醇(E2)及總膽酸水平均明顯下降。治療期間未發(fā)現(xiàn)對母、嬰有毒性反應(yīng)。故認(rèn)為地塞米松是治療ICP的首選藥物。
(3)熊去氧膽酸(簡稱UDCA):是一種天然的水溶性膽汁酸,其作用機(jī)制尚不明了,可能與下列因素有關(guān):口服可以改變膽酸池的成分,替代肝細(xì)胞膜上毒性大的內(nèi)源性膽酸,抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收而改善肝功能,降低膽酸水平,改善胎兒胎盤單位的代謝環(huán)境,從而延長胎齡;其具有利膽作用,防止膽汁淤積,降低血清膽紅素。熊去氧膽酸(UDCA)每天1g,分3次口服,連用20天,結(jié)果瘙癢癥狀減輕、血膽酸及ALT下降,但是停藥后可復(fù)發(fā)。
(4)考來烯胺(消膽胺):為一種強(qiáng)堿性離子交換樹脂,口服后不被吸收。它與膽酸結(jié)合,形成一種不被吸收的復(fù)合體,從糞便中排泄,從而阻斷了膽酸的肝腸循環(huán)而降低了血清膽酸的濃度,對消癢有一定的療效,但是不能改善血液的生化指標(biāo)及胎兒的預(yù)后。考來烯胺(消膽胺)影響脂肪、維生素K及其他脂溶性維生素吸收,增加脂肪瀉的發(fā)生率以及因凝血酶原減少而使凝血酶原時(shí)間延長??捎每紒硐┌?消膽胺)4g,2~3次/d。同時(shí)補(bǔ)充維生素K和其他脂溶性維生素。
還有2種正在試用的藥物:①epomeidol:是一種萜類化合物,可通過恢復(fù)肝細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性,逆轉(zhuǎn)雌激素誘導(dǎo)的膽汁淤積,可以明顯改善瘙癢,未發(fā)現(xiàn)明確的毒副作用,但生化指標(biāo)無明顯改善;②瓜耳豆膠:是一種凝膠形成的纖維,可促進(jìn)腸道排泄,減輕瘙癢癥狀,阻止膽汁酸水平的升高,但無法改善膽汁淤積。
(5)苯巴比妥:是一種酶的誘導(dǎo)劑,可以促使肝細(xì)胞增加膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合的能力,因而增加了肝臟除去膽紅素的能力,使血中膽紅素下降,它還可以增加膽小管膽汁酸分泌速度,并通過改變膽固醇-7α-水解酶的活性,以影響膽汁酸的生成。但是有報(bào)道此藥可以引起新生兒呼吸抑制的危險(xiǎn),故孕期不宜長期連續(xù)服用此藥,用法:每天口服100mg。
(6)人血白蛋白或血漿:有利于游離的膽紅素的結(jié)合,減少膽紅素進(jìn)入胎兒體內(nèi),亦提高絨毛腔隙的血流灌注量。
(7)中藥治療:中醫(yī)理論認(rèn)為ICP屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)、營衛(wèi)不和、氣滯血行不暢,可以給予中藥茵陳湯:柴胡10g,郁金10g,丹參15g,茵陳10g,澤瀉10g,當(dāng)歸10g;1次/d,7~10天為1個(gè)療程。1996年哈寶書等報(bào)告應(yīng)用中藥結(jié)合方法治療ICP 63例,無圍生兒死亡,瘙癢癥明顯好轉(zhuǎn),對照組40例,圍生兒死亡5例。
2.產(chǎn)科處理 對ICP患者,應(yīng)該列入高危妊娠的管理,進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)護(hù),加強(qiáng)產(chǎn)前宣教。對中、重度患者,應(yīng)該提前入院,積極治療直到分娩,并及時(shí)終止妊娠。入院后可以給予以下治療:
(1)氧氣吸入2次/d,左側(cè)臥位,每天按時(shí)計(jì)數(shù)胎動(dòng)。每周測宮高,腹圍,體重,以檢測胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育情況。
(2)孕35周以后,每周進(jìn)行胎盤功能測定,如檢測24h尿E3,血HCG,E3等了解胎盤功能;胎兒生物物理相評分;B型超聲波監(jiān)測胎兒雙頂徑及胎盤成熟情況,羊水情況;多普勒超聲波檢查胎兒血流動(dòng)力學(xué)的改變??梢杂脽o負(fù)荷試驗(yàn)(NST)隨時(shí)監(jiān)測胎兒宮內(nèi)狀況,臨產(chǎn)后密切注意胎心率及羊水的變化。
(3)終止妊娠:對ICP孕婦適時(shí)終止妊娠是降低圍生兒發(fā)病率的重要措施。
①終止妊娠的時(shí)機(jī)當(dāng)孕周≥35周時(shí),估計(jì)胎兒體重≥2500g時(shí),可以考慮終止妊娠。如果有胎盤功能減退,或者胎動(dòng)忽然減少,生物物理相評分減少,NST為無反應(yīng)型時(shí),則需要及時(shí)終止妊娠。
②終止妊娠的方式:
A.病情輕,胎盤功能良好,可以選擇引產(chǎn)。
B.下列情況應(yīng)行剖宮產(chǎn):a.既往有早產(chǎn),死產(chǎn)及復(fù)發(fā)性ICP者;b.病程長,膽酸及膽紅素高或者合并妊娠高血壓綜合征等產(chǎn)科合并癥;c.羊水過少者。
(4)預(yù)防產(chǎn)后出血:補(bǔ)充維生素K,產(chǎn)后加強(qiáng)子宮收縮,以減少產(chǎn)后出血。
(二)預(yù)后
針對ICP對圍生兒有前述不良影響,目前基于改善ICP圍生兒預(yù)后的產(chǎn)科處理方案也較多。20世紀(jì)70年代以前對ICP的認(rèn)識不足,ICP的處理只是一般的期待療法等其自然分娩,其圍生兒的死亡率達(dá)10.7%,之后隨著對ICP的認(rèn)識的增加,在產(chǎn)前采取加強(qiáng)監(jiān)護(hù),胎兒一旦成熟即選擇性終止妊娠,則ICP的圍生兒的死亡率下降到3.5%。但盡管如此,對于ICP患者來說,目前各種產(chǎn)前監(jiān)護(hù)措施尚不能很好地預(yù)測ICP患者胎兒宮內(nèi)死亡。有人報(bào)道在胎兒宮內(nèi)死亡前數(shù)小時(shí)胎兒監(jiān)護(hù)仍正常,NST在胎兒死亡前2天仍正常,另外,胎兒死亡前數(shù)小時(shí)母親仍能感到正常的胎動(dòng)。說明目前的一些產(chǎn)前胎兒宮內(nèi)健康狀況的評估方法的標(biāo)準(zhǔn)尚不適合ICP。
Rioseco等回顧性地評估了對ICP的不同處理方案與圍生兒預(yù)后的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)輕度ICP患者34孕周后常規(guī)每周行NST檢查,在38孕周并肯定胎兒已成熟時(shí)予以引產(chǎn)。其圍生兒預(yù)后與36孕周伴有黃疸的ICP患者予以引產(chǎn)之間也無明顯差別。上述積極處理后ICP的圍生兒預(yù)后與正常妊娠圍生兒預(yù)后并無明顯差別。其中早產(chǎn)的發(fā)生率及羊水胎糞污染的發(fā)生率也與正常妊娠之間無明顯差別。Alsulyman等研究ICP患者與有胎死宮內(nèi)病史的正常妊娠在孕34周時(shí)每周常規(guī)行NST檢查及羊水量的評估,若無異常則不做任何干預(yù),直至自然發(fā)動(dòng)分娩或到孕42周時(shí)給予引產(chǎn),發(fā)現(xiàn)ICP與正常妊娠之間圍生兒預(yù)后無差別。ICP組有2例胎兒宮內(nèi)死亡,圍生兒死亡率為25‰。這2例死胎都是在NST檢查正常后的5天之內(nèi)死亡的。因而他也認(rèn)為ICP的胎兒死亡,用傳統(tǒng)的產(chǎn)前監(jiān)護(hù)手段也是不可預(yù)測的。目前ICP患者產(chǎn)科處理方案最好還是在確定胎兒在宮內(nèi)已成熟即予以終止妊娠,這也是降低ICP胎兒死亡的較好方法。
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