腸結(jié)核別名:腸癆
(一)治療
腸結(jié)核的治療目的是消除癥狀,改善全身情況,促使病灶愈合及防止并發(fā)癥發(fā)生,腸結(jié)核早期病變是可逆的,因此應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期治療;如果病程已至后期,即使給予合理足時的抗結(jié)核藥物治療,也難免發(fā)生并發(fā)癥。
1.休息與營養(yǎng) 機(jī)體抵抗力的降低是結(jié)核發(fā)生、發(fā)展的重要因素,因此合理的休息與營養(yǎng)應(yīng)作為治療的基礎(chǔ)。以增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。對活動性腸結(jié)核須臥床休息,積極改善營養(yǎng),必要時宜給靜脈內(nèi)高營養(yǎng)治療。
2.抗結(jié)核化學(xué)藥物治療 抗結(jié)核藥物多達(dá)十幾種。一般認(rèn)為,抗結(jié)核藥物可分為殺菌藥和抑菌藥兩大類。前者指在常規(guī)劑量下,藥物在機(jī)體內(nèi)外的濃度高于在試管內(nèi)最低抑菌濃度10倍以上,否則是抑菌藥物。有人也習(xí)慣于將抗菌作用較強(qiáng)而副作用小的藥物劃為一線藥,其余均劃為二線藥。1987年全國結(jié)核病防治工作會議規(guī)定的一線藥物有異煙肼、鏈霉素、對氨柳酸鈉、氨硫脲。1992年國際防癆協(xié)會/世界衛(wèi)生組織研究小組主張將異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素,氨硫脲和乙胺丁醇列為抗結(jié)核的主要藥物。
藥物臨床運用應(yīng)堅持早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則,化療方案視病情輕重而定,過去一般以鏈霉素、異煙肼,對氨柳酸鈉為首選,進(jìn)行長程標(biāo)準(zhǔn)化療,療程在1~2年。目前為使患者早日康復(fù),防止耐藥性的產(chǎn)生,多采用短程化療,療程為6~9個月。一般用異煙肼與利福平兩種殺菌藥聯(lián)合。在治療開始1~2周即有癥狀改善,食欲增加,體溫與糞便性狀趨于正常。對嚴(yán)重腸結(jié)核,或伴有嚴(yán)重腸外結(jié)核者宜加鏈霉素或吡嗪酰胺或乙胺丁醇聯(lián)合使用,療程同前。
(1)異煙肼INH:本藥具有強(qiáng)殺滅結(jié)核菌作用,列為首選和基本的抗結(jié)核藥物。
①制菌作用:其試管內(nèi)最低的抑菌濃度為0.005~0.5μg/ml,濃度稍高即有殺菌作用。其殺菌作用與細(xì)菌的生長繁殖有關(guān)。細(xì)菌的生長繁殖愈快,殺菌作用愈強(qiáng),對靜止期的細(xì)菌,作用則較差。由于INH的分子穿透性強(qiáng),能穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和病變組織中,所以對細(xì)胞內(nèi)外的細(xì)菌均有殺滅作用。同時,其殺菌作用也不受環(huán)境酸堿度的影響。故稱之為“全殺菌藥物”。其作用機(jī)制主要是抑制結(jié)核菌的脫氧核糖核酸的合成。單一用本藥時,易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥菌。細(xì)菌對INH產(chǎn)生耐藥性后,由于其致病力降低。耐藥菌又有不均一性(即部分細(xì)菌并不耐藥)細(xì)菌的環(huán)境再發(fā)生改變(如還有其他藥物環(huán)境或與其他細(xì)菌共存的情況),以及耐藥菌生長繁殖時,就有可能恢復(fù)對藥物的敏感性即所謂“復(fù)歸”。故臨床上多不因查出細(xì)菌已對INH耐藥而停用本藥。
②體內(nèi)代謝:口服本藥后,在小腸內(nèi)迅速吸收,1~2h血漿濃度達(dá)高峰,半衰期約6h。INH進(jìn)入人體后,主要在肝內(nèi)進(jìn)行乙?;x。在乙酰轉(zhuǎn)化酶的催化下,與乙酰輔酶A反應(yīng),脫去氨基,生成乙酰異煙肼、異煙酸腙型化合物而失去活性,只有一部分保留的游離INH繼續(xù)保持其抗菌作用。代謝物主要經(jīng)腎臟排出。乙?;乃俣扔忻黠@的個體差異,可分為快型、中間型及慢型。白種人多為慢型,黃種人多為快型??煨洼^慢型者療效稍差,但出現(xiàn)不良反應(yīng)較少。
③不良反應(yīng):使用常規(guī)劑量時,很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。主要的不良反應(yīng)有:
A.肝損害:常發(fā)生于老年人或大劑量服用時,一般可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,嚴(yán)重者發(fā)生肝細(xì)胞性黃疸。
B.周圍神經(jīng)炎:多見于男性,大劑量服用者。表現(xiàn)為四肢感覺異常,腱反射遲鈍,肌肉輕癱,形成原因是由于INH的氨基與維生素B6的吡哆醛縮合成腙型化合物,致體內(nèi)維生素B6排出增加,造成維生索B6的缺乏。對大劑量服用本藥者加服維生素B6可以預(yù)防周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。其他不良反應(yīng)有記憶力減退、頭暈、精神興奮或嗜睡等精神癥狀,故有癲癇病史者慎用,以免誘發(fā)。
此外,偶可出現(xiàn)男性乳房發(fā)育。少見的過敏反應(yīng)有藥疹、發(fā)熱、白細(xì)胞減少等。
④用法、劑量:常規(guī)劑量為300mg/d(4~6mg/kg),間歇法用量增至15mg/kg。已證明本藥在血中高峰濃度較持續(xù)抑菌濃度殺菌效果更好,故采用頓服法。
(2)鏈霉素(SM):
①制菌作用:對結(jié)核菌最低抑菌濃度為0.5μg/ml。在堿性環(huán)境中,對細(xì)胞外的生長代謝旺盛的結(jié)核菌有殺滅作用,但在酸性環(huán)境下,細(xì)胞內(nèi)以及生長代謝低下的結(jié)核菌無作用,所以是“半殺菌藥”。其作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
②體內(nèi)代謝:肌內(nèi)注射后0.5~3h內(nèi)血濃度達(dá)高峰,濃度可達(dá)20μg/ml,半衰期2~3h。本藥易滲入胸腔及腹腔中,不易滲入腦脊液,但可由胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)。本藥絕大部分腎臟排出,故腎功能障礙者慎用。
③不良反應(yīng):常見的過敏反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱,多發(fā)生在治療后第2~4周。發(fā)生過敏反應(yīng)時,應(yīng)立即停藥,否則可繼續(xù)加重,甚至發(fā)生嚴(yán)重的剝脫性皮炎。過敏性休克則少見,主要的毒性反應(yīng)為第8對顱神經(jīng)的損害,可出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)(前庭神經(jīng)損害癥狀)、耳鳴、耳聾(聽神經(jīng)損害癥狀)。一旦發(fā)生應(yīng)及時停藥,否則可造成不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)性耳聾。為避免毒性反應(yīng)的發(fā)生,要嚴(yán)格限制使用劑量,療程亦不宜過長。幼兒不會訴述聽力減退,在使用時須特別注意。對前庭神經(jīng)損害所出現(xiàn)的癥狀,可用泛酸鈣、硫酸軟骨素、三磷酸腺苷等治療,SM引起的常見毒性反應(yīng)還有口唇周圍麻木感,嚴(yán)重者頭面部和四肢也有麻木感,局部肌肉抽搐。這些不良反應(yīng)系因藥物中所含雜質(zhì)如甲醛鏈霉素、甲醛鏈霉胍等所致。如僅有一過性的口唇麻木感,可不必停藥,癥狀嚴(yán)重時要考慮停藥。SM對腎臟的損害多表現(xiàn)為蛋白尿及管型尿。使尿由酸性變?yōu)閴A性,可減少蛋白尿的發(fā)生,不妨礙治療。但對腎功能不良者慎用。
④用法、劑量:本藥只能肌內(nèi)注射,劑量不超過lg,一般成人使用0.75g/d,間歇使用時lg/d。
(3)利福平(RFP):
①制菌作用:對結(jié)核菌的最低濃度為0.02-0.5μg/ml??诜委焺┝亢笱袧舛瓤蔀樽畹鸵志鷿舛鹊?00倍。本藥對細(xì)胞內(nèi)外的細(xì)菌,對繁殖期或靜止期的細(xì)菌都有殺菌作用,所以亦是“全殺菌藥”。本藥對非典型分枝桿菌也有良好的制菌作用。其作用機(jī)制是抑制結(jié)核菌的核糖核酸合成。單一用本藥時,細(xì)菌極易產(chǎn)生耐藥性。與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥。
②體內(nèi)代謝:口服后吸收迅速而完全,2h血中濃度可達(dá)高峰,半衰期4h,有效濃度可維持8~12h。在膽汁中濃度很高,可達(dá)血中濃度的5~20倍。本藥進(jìn)入腸中后,部分重行吸收,再從膽汁排出。開成肝腸循環(huán),最后由糞便和尿中排出。進(jìn)食后服RFP可減少或延緩藥物的吸收,故宜在空腹時頓服。如同時服PAS、巴比妥類藥物,亦可降低RFP的血濃度。本藥可通過胎盤影響胎兒,故妊娠婦女不宜使用。
③不良反應(yīng):多發(fā)生在用藥后1~3月內(nèi)。常見的不良反應(yīng)為肝損害,多表現(xiàn)為一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高,同時伴有惡心、嘔吐、厭食、腹脹或腹瀉等胃腸道反應(yīng),一般在數(shù)周后可漸消失,必須停藥者只占少數(shù)。老年人、肝病患者,嗜酒者用藥時,應(yīng)嚴(yán)密觀察其肝功能變化。與INH、PZA并用可加重肝損害。其他不良反應(yīng)如皮疹、發(fā)熱、氣促、休克等過敏反應(yīng)并不多見。本藥在高劑量、間歇使用時,血液中可產(chǎn)生利福平抗體,因而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)和不良反應(yīng)較多見。除上述的胃腸道與皮膚反應(yīng),還有“流感綜合征”,患者有頭痛、嗜睡、乏力、低熱等感冒樣癥狀。一般劑量愈大,間歇時間愈長,機(jī)體產(chǎn)生抗體愈多,發(fā)生的不良反應(yīng)也愈嚴(yán)重。
④用法、劑量:每天劑量450mg(體重在50kg以下)~600mg(體重在50kg以上),早飯前1h頓服。間歇使用劑量600~900mg,每周2~3次。
(4)利福定(RFD):是利福霉素的衍生物,我國1976年研制成功。試管內(nèi)制菌作用較RFP強(qiáng)10倍,對小白鼠的半數(shù)致死量僅為RFP的1/3。成人口服150~200mg/d,與RFP有交叉耐藥。不良反應(yīng)很少發(fā)生。
(5)吡嗪酰胺(PZA):
①制菌作用:最低抑菌濃度為12.5μg/ml。在體內(nèi)抗菌作用比在試管內(nèi)作用強(qiáng)。本藥在酸性環(huán)境中的抗菌作用較好,在中性和堿性環(huán)境中失去活性而無作用。并且,本藥在細(xì)胞內(nèi)抑制結(jié)核菌的濃度比在細(xì)胞外低10倍,對在巨噬細(xì)胞內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)核菌有殺菌效果。因本藥對細(xì)胞外及在中性或堿性環(huán)境中的細(xì)菌無效,故也是“半殺菌藥”。本藥單一服藥時,極易產(chǎn)生耐藥菌。與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥,臨床上吡嗪酰胺與異煙肼或鏈霉素合用時具有較好的療效,可能是本品加強(qiáng)了后兩者抑菌作用的結(jié)果。該藥極易產(chǎn)生耐藥性,一般只用于短程治療。
②體內(nèi)代謝:服藥2h后,血中藥物濃度可達(dá)高峰,腦脊液中濃度可和血濃度相近。主要由尿中排出。
③不良反應(yīng):主要的不良反應(yīng)為肝損害,有轉(zhuǎn)氨酶升高及胃腸道反應(yīng)等,有時發(fā)生關(guān)節(jié)痛,是由于本藥可引起尿酸排出減少,引起高尿酸血癥所致。過敏反應(yīng)有發(fā)熱、皮疹、日光過敏性皮炎等。
④用法、劑量:25~30mg/(kg?d),一般為1.5~2g/d,間歇使用2~3g/d,頓服或分2~3次服。
(6)乙胺丁醇(EMB):
①制菌作用:最低抑菌濃度為1~5μg/ml。與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥。對已耐INH、SM的細(xì)菌仍有抑制作用。其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌核糖核酸的合成。
②體內(nèi)代謝:口服吸收良好,2~4h血中藥物濃度達(dá)高峰。自尿和糞中排出。腎功能不良時,可引起蓄積中毒。
③不良反應(yīng):很少見。大劑量服用可引起球后視神經(jīng)炎而致視力減退、影像模糊、中心暗區(qū)及紅綠色盲等。通常在停藥后,視力可恢復(fù)。
④用法、劑量:15~25mg/(kg?d),一般在開始時25mg/(kg?d)??膳cINH、RFP。同時1次頓服。
(7)對氨柳酸鈉(PAS):
①制菌作用:最低抑菌濃度為1~10μg/ml。由于其制菌力較差,一般只作為輔助藥物,通常與INH與SM合用,既可增強(qiáng)藥物的殺菌作用,又可延緩耐藥菌的產(chǎn)生。其作用機(jī)制可能是干擾了結(jié)核菌的代謝過程。
②體內(nèi)代謝:口服吸收快,1~2h在血液中濃度可達(dá)高峰,分布迅速,但不易進(jìn)入腦脊液中。在肝內(nèi)發(fā)生乙?;x,與INH合用時,可發(fā)生乙?;偁?,使INH乙?;瘻p少,而增加了游離INH的濃度,從而加強(qiáng)后者的療效。本品主要經(jīng)尿中排出。
③不良反應(yīng):主要為胃腸道刺激癥狀,患者常因不能耐受而停藥。飯后服或同時用堿性藥,可減少胃腸道反應(yīng)。過敏反應(yīng)如皮疹、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、剝脫性皮炎,多在治療后3~5周發(fā)生。對本藥過敏者??烧T發(fā)對INH、SM也發(fā)生過敏反應(yīng),臨床處理中應(yīng)予注意。本藥尚可引起肝損害、甲狀腺腫大,但均不多見。
④用法、劑量:常用劑量為8~12g/d,分次口服。本藥針劑可溶于5%葡萄糖液500ml中作靜滴,有利于病變的吸收和全身癥狀的改善。但必須注意本藥的新鮮配制和避光,嚴(yán)格無菌操作,劑量從4~6g開始,漸增到12g,每天或隔天1次。
(8)氨硫脲(TBl):
①制菌作用:最低抑菌濃度為1μg/ml,半衰期48h,其作用機(jī)制尚未明確。臨床療效與對氨柳酸鈉相近。由于本藥生產(chǎn)容易,價格低廉,可取代PAS。單一服本藥極易產(chǎn)生耐藥菌,與乙(丙)硫異煙胺有單向交叉耐藥性,即耐本藥者對乙(丙)硫異煙胺仍敏感,而對后者耐藥者則對本藥不再敏感。
②體內(nèi)代謝:口服后吸收較慢,4h血中濃度才達(dá)高峰。從腎臟排出也較緩慢,說明在體內(nèi)有蓄積作用。
③不良反應(yīng):出現(xiàn)較多嚴(yán)重。常見有胃腸道反應(yīng),如惡心、嘔吐、厭食等;對肝臟、造血系統(tǒng)均有損害,嚴(yán)重的可有肝功損害、黃疸、粒細(xì)胞減少、貧血等。過敏反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱、剝脫性皮炎。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率與用藥劑量有明顯關(guān)系。故臨床應(yīng)用時要定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能。
④用法、劑量:每天口服劑量100~500mg,開始小量,漸增至足量。
(9)乙(丙)硫因胺(1314Th,1321Th):
①制菌作用:兩藥的抗結(jié)核作用相同,其中1321Th的不良反應(yīng)少,易耐受。最低抑菌濃度為0.6~2.5μg/ml。兩藥相互可交叉耐藥。對已耐INH、SM、PAS的結(jié)核菌本藥仍有抑制作用。其作用機(jī)制均為抑制結(jié)核菌的蛋白質(zhì)合成。
②體內(nèi)代謝:服后吸收良好,3h血濃度達(dá)高峰。易滲透入胸、腹腔及腦脊液中。經(jīng)腎臟排出。
③不良反應(yīng):常見的有胃腸道反應(yīng)及肝損害,與INH、RFP并用時,應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥劑量。少見的不良反應(yīng)有口腔炎、頭痛、痤瘡及精神癥狀等。
④用法、劑量:0.5~1.0g/d,一般不超過0.6g/d,分2~3次服,較易耐受。
(10)卡那霉素(KM):
①制菌作用:最低抑菌濃度為2.5~l0μg/ml??菇Y(jié)核作用僅為SM的一半。其作用機(jī)制與SM同,可阻止結(jié)核菌蛋白質(zhì)合成。
②體內(nèi)代謝:口服不吸收,肌內(nèi)注射后吸收快,1~2h達(dá)血濃度高峰??煞植加诟鹘M織,但不能滲入正常的血腦屏障,從尿中排出。
③不良反應(yīng):同SM的不良反應(yīng),發(fā)生頻率更高,以往使用過SM者再用本藥,更易發(fā)生聽神經(jīng)損害。
④用法、劑量:常規(guī)劑量為lg/d,肌內(nèi)注射,高齡或腎功能不良者慎用。在靜滴或胸、腹腔注入時,由于吸收快可引起呼吸暫停,故應(yīng)注意緩注。
(11)卷曲霉菌(CPM):
①制菌作用:最低抑菌濃度為1~8μg/ml??菇Y(jié)核菌的作用為SM、EMB的一半,為INH的1/10,與1314Th相近。與SM無交叉耐藥,與KM、VM有交叉耐藥。其作用機(jī)制亦為阻止結(jié)核菌蛋白質(zhì)合成。
②機(jī)體代謝:口服不吸收,肌內(nèi)注射后吸收快,2h血中濃度達(dá)高峰??煞植加诟鹘M織。經(jīng)腎臟排出。腎功能不全時,藥物在血中含量較高,說明有蓄積作用。
③不良反應(yīng):與SM不良反應(yīng)相似,并可有肝損害。嗜酸粒細(xì)胞增多也常見,曾有報告出現(xiàn)低鉀血癥和堿中毒。注射局部疼痛較重。
④用法、劑量:口服吸收不好,必須深部肌內(nèi)注射,每天劑量1g。
(12)其他:如紫霉素(VM)制菌作用弱,不良反應(yīng)與SM同,日用量為1g,肌內(nèi)注射,由于價高而效果差已不使用。又如環(huán)絲氨酸(CS),制菌作用弱,不良反應(yīng)較重,且可引起精神紊亂、郁抑癥等不良反應(yīng),現(xiàn)也已很少應(yīng)用。
用藥的選擇,一般以第一線藥物(鏈霉素、異煙肼、對氨柳酸鈉)為首選,用于初治病例。為延緩或防止耐藥性的產(chǎn)生,目前強(qiáng)調(diào)兩藥聯(lián)合治療。對腸結(jié)核病情嚴(yán)重者,或伴有嚴(yán)重的腸外結(jié)核患者宜3藥聯(lián)合應(yīng)用,其中對氨柳酸鈉可作靜脈滴注??菇Y(jié)核藥物合理化療的原則,目前應(yīng)用的是“早期聯(lián)合、全程、規(guī)律、適量”5項原則。
近年來,在抗結(jié)核間歇治療方面進(jìn)行了大量研究,認(rèn)為其優(yōu)點在于效果好、毒性少,費用低。一般主張每周2次的間歇給藥,效果良好。藥物選擇仍以聯(lián)合治療為原則,用藥劑量比連續(xù)給藥的單日劑量酌增加1倍,但鏈霉素、對氨柳酸鈉、卡那霉素及乙硫異煙胺因其毒性反應(yīng)較大,仍維持原單日量。也有主張先用每天連續(xù)療法,1/2~1月后繼以間歇療法,可提高治療效果。
3.對癥治療 腹痛可用顛茄、阿托品或其他抗膽堿能藥物。攝入不足或腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)補(bǔ)充液體與鉀鹽,保持水、電解質(zhì)與酸堿平衡。對不完全性腸梗阻的患者,除按上述對癥治療外,需進(jìn)行胃腸減壓,以緩解梗阻近段腸曲的膨脹與潴留。
4.手術(shù)適應(yīng) 手術(shù)只限于并發(fā)癥的治療。包括以下各種情況:
(1)結(jié)核潰瘍發(fā)生穿孔。
(2)限局性穿孔伴有膿腫形成或瘺管形成。
(3)瘢痕引起腸狹窄或腸系膜縮短,造成腸扭曲。
(4)局部的增殖型結(jié)核引起部分腸梗阻。
(5)腸道大量出血經(jīng)積極搶救不能滿意止血者。手術(shù)前及手術(shù)后均需進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。
(二)預(yù)后
在抗結(jié)核藥出現(xiàn)之前,腸結(jié)核預(yù)后差,死亡率高。抗結(jié)核藥在臨床廣泛應(yīng)用以后,使腸結(jié)核的預(yù)后大為改觀,特別是對黏膜結(jié)核,包括腸結(jié)核在內(nèi)的療效尤為顯著。本病的預(yù)后取決于早期診斷及時治療,當(dāng)病變尚在滲出階段,經(jīng)治療后可完全痊愈,預(yù)后良好。合理選用抗結(jié)核藥物,保證充分劑量與足夠療程,是決定預(yù)后的關(guān)鍵。
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