患兒出生時大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀，部分患兒可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等非特異性癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個月后逐漸表現(xiàn)出智力、運動發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。
隨著年齡增長，患兒智力落后越來越明顯，年長兒約60%有嚴(yán)重的智能障礙。2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等，嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癲癇樣放電為主，經(jīng)治療后血Phe濃度下降，腦電圖亦明顯改善。PKU患者除了影響智能發(fā)育外，可出現(xiàn)一些行為、性格的異常，如憂郁、多動、自卑、孤僻等。
根據(jù)不同的臨床類型，PKU可分為：
1.經(jīng)典型PKU(classical PKU) 病兒有典型的臨床表現(xiàn)，有程度不等的智能低下，60%屬重度低下(IQ低于50)。約1/4病兒有癲癇發(fā)作?；颊哳^發(fā)、皮膚顏色淺淡，尿液、汗液中散發(fā)出鼠臭味，伴有精神行為異常。血Phe濃度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3-和DNPH試驗強陽性。
2.中度型PKU(moderate PKU) 臨床表現(xiàn)相對較輕，實驗室檢查結(jié)果同經(jīng)典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患兒對治療反應(yīng)較好，血苯丙氨酸濃度較經(jīng)典型患者易控制。
3.輕型PKU(mild PKU) 臨床表現(xiàn)較輕或者無癥狀，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，見于極少數(shù)新生兒或早產(chǎn)兒，或者苯丙氨酸羥化酶殘余酶活性較高者。
4.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥 臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血癥，從病因上將高苯丙氨酸血癥分二大類：苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏。兩類高苯丙氨酸血癥治療方法不同，早期鑒別診斷十分重要。
BH4缺乏癥又稱非經(jīng)典型PKU或惡性PKU，由于PAH輔助因子BH4缺乏所致。患兒除了有典型PKU表現(xiàn)外，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)較為突出，如軀干肌張力下降，四肢肌張力增高，不自主運動，震顫，陣發(fā)性角弓反張，頑固性驚厥發(fā)作等。BH4缺乏癥者單獨用低苯丙氨酸飲食治療可使血苯丙氨酸濃度下降，但神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀仍呈持續(xù)性進展。該病的發(fā)生率占PKU的10%左右，因此對所有高苯丙氨酸血癥都應(yīng)進行常規(guī)鑒別診斷。CT和MRI檢查可見進行性腦萎縮。診斷主要依靠HPLC測定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏時所致的BH4缺乏癥，尿中新蝶呤明顯增加，N/B增高，B%<10%。如為二氫蝶呤還原酶(DHPR)缺乏時，N正常，B明顯增加，N/B降低，B%可增高。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常。因特異性酶的測定較為復(fù)雜困難，可進一步作BH4負(fù)荷試驗以助診斷。
本病為少數(shù)可治性遺傳性代謝病之一，應(yīng)早期確診和治療，避免產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性損傷。由于患兒在早期不出現(xiàn)癥狀，故診斷必須借助實驗室檢測。在PKU的典型癥狀出現(xiàn)以后，診斷并不困難，但已為時過晚，因已失去預(yù)防腦損傷的時機。必須強調(diào)癥狀前診斷，即在宮內(nèi)或新生兒早期確診。我國有些城市正在開展對全部新生兒作PKU普遍篩查，以及時發(fā)現(xiàn)所有PKU嬰兒。

經(jīng)典PKU應(yīng)與各型高苯丙氨酸血癥進行鑒別。不同的基因突變引起不同的高苯丙氨酸血癥。
經(jīng)典PKU與各型高苯丙氨酸血癥的主要特征分述如下：
1.經(jīng)典PKU(classical PKU) 如上所述。
2.持續(xù)性輕型高苯丙氨酸血癥(persistent mild hyperphenylalaninemia) 癥狀較輕，多數(shù)病兒無明顯智力低下。血PA為0.244～1.22mmol/L。
3.一過性高苯丙氨酸血癥(Transient hyperphenylalaninemia) 見于新生兒或早產(chǎn)兒。血酪氨酸的增高比PA增高更為明顯，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后數(shù)月對PA的耐受有改進，但仍不正常。
4.苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺陷(PA transaminase deficiency) PA負(fù)荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有輕度增高。
5.二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷導(dǎo)致四氫生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的輔助因子，所以DHPR缺陷可引起嚴(yán)重高苯丙氨酸血癥。同時，BH4又是酪氨酸和色氨酸代謝酶的輔助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少。臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重腦功能障礙，如發(fā)育遲緩、進行性智力減退、肌張力異常、不自主運動、震顫、動眼危象、陣發(fā)性角弓反張、驚厥發(fā)作等。CT和MRI可見進行性腦萎縮。診斷根據(jù)血PA增高，神經(jīng)遞質(zhì)減少，皮膚成纖維細(xì)胞中DHPR的活性減低或消失。治療應(yīng)補充左旋多巴和5-羥色氨酸及葉酸。本病單獨限制PA攝入雖能降低PA水平，但神經(jīng)系統(tǒng)仍有進行性癥狀。DHPR酶基因位于4p15.3。
6.二氫生物蝶呤合成酶缺陷 臨床表現(xiàn)與DHPR缺陷相同。診斷根據(jù)血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治療同DHPR缺陷。