庫欣綜合征

(一)發(fā)病原因
臨床上以下丘腦-垂體病變致Cushing綜合征常見,一般按病因分類。
皮質(zhì)醇癥按其病因和垂體、腎上腺的病理改變不同可分成下列四種：
㈠醫(yī)源性皮質(zhì)醇癥 長期大量使用糖皮質(zhì)激素治療某些疾病可出現(xiàn)皮質(zhì)醇癥的臨床表現(xiàn)，這在臨床上十分常見。這是由外源性激素造成的，停藥后可逐漸復原。但長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可反饋抑制垂體分泌ACTH，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮，一旦急驟停藥，可導致一系列皮質(zhì)功能不足的表現(xiàn)，甚至發(fā)生危象，故應(yīng)予注意。長期使用ACTH也可出現(xiàn)皮質(zhì)醇癥。
㈡垂體性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生是由于垂體分泌ACTH過多引起。其原因：
①垂體腫瘤。多見嗜堿細胞瘤，也可見于嫌色細胞瘤;
②垂體無明顯腫瘤，但分泌ACTH增多。一般認為是由于下丘腦分泌過量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)所致。臨床上能查到垂體有腫瘤的僅占10%左右。這類病例由于垂體分泌ACTH已達一反常的高水平，血漿皮質(zhì)醇的增高不足以引起正常的反饋抑制，但口服大劑量氟美松仍可有抑制作用。
㈢垂體外病變引起的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生 支氣管肺癌(尤其是燕麥細胞癌)、甲狀腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神經(jīng)嵴組織的腫瘤有時可分泌一種類似ACTH的物質(zhì)，具有類似ACTH的生物效應(yīng)，從而引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，故稱異源性ACTH綜合征。這類患者還常有明顯的肌萎縮和低血鉀癥。病灶分泌ACTH類物質(zhì)是自主的，口服大劑量氟美松無抑制作用。病灶切除或治愈后，病癥即漸可消退。
㈣腎上腺皮質(zhì)腫瘤 大多為良性的腎上腺皮質(zhì)腺瘤，少數(shù)為惡性的腺癌。腫瘤的生長和分泌腎上腺皮質(zhì)激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於腫瘤分泌了大量的皮質(zhì)激素，反饋抑制了垂體的分泌功能，使血漿ACTH濃度降低，從而使非腫瘤部分的正常腎上腺皮質(zhì)明顯萎縮。此類患者無論是給予ACTH興奮或大劑量氟美松抑制，皮質(zhì)醇的分泌量不會改變。腎上腺皮質(zhì)腫瘤尤其是惡性腫瘤時，尿中17酮類固醇常有顯著增高。
腎上腺皮質(zhì)腫瘤多為單個良性腺瘤，直徑一般小于3～4cm，色棕黃，有完整的包膜。瘤細胞形態(tài)和排列與腎上腺皮質(zhì)細胞相似。腺癌則常較大，魚肉狀，有浸潤或蔓延到周圍臟器，常有淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。細胞呈惡性細胞特征。 無內(nèi)分泌功能的腎上腺皮質(zhì)腫瘤則不導致皮質(zhì)醇癥。
臨床上發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例腎上腺呈結(jié)節(jié)狀增生，屬增生與腺瘤的中間型。患者血漿ACTH可呈降低，大劑量氟美松無抑制作用。
據(jù)統(tǒng)計，臨床上70%的病例為垂體病變所致的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，良性腺瘤占20～30%，惡性腎上腺腺癌占5～10%，異位ACTH分泌過多則甚為少見。
(二)發(fā)病機制
1.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)病變 原發(fā)于腎上腺本身的腫瘤，其中皮質(zhì)腺瘤約占成人庫欣綜合征的20%。皮質(zhì)腺癌約占5%;而在兒童，50%以上的腺瘤是惡性的。腎上腺腫瘤的生長與分泌功能有自主性，不受垂體分泌的ACTH的控制，故稱非ACTH依賴型。由于腫瘤分泌過多的皮質(zhì)醇，反饋抑制了垂體ACTH的釋放，病人血中的ACTH很低，以致對側(cè)與同側(cè)瘤外的腎上腺皮質(zhì)萎縮。腺癌一般較大，生長迅速，除分泌過多的皮質(zhì)醇外，還分泌其他皮質(zhì)激素(醛固酮)及腎上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羥化酶受累，病人尿中的17-酮類固醇(17-ks)顯著增高。 腎上腺腺癌的患者都有17號染色體長臂上的p53基因的突變。p53基因是一腫瘤抑制基因，它能起免疫監(jiān)視作用，使機體及時清除突變的細胞株。而當p53基因突變或缺失，則免疫監(jiān)視作用就喪失，突變的細胞株就能無限繁殖，產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)的惡性腫瘤。而在腎上腺良性腫瘤中，未發(fā)現(xiàn)p53基因的問題。故良性腫瘤的機制還未明確。
還有專家認為，腫瘤的性質(zhì)與11號染色體短臂的缺損有關(guān);大多數(shù)惡性腫瘤有11號染色體短臂缺損，可導致。IGFⅡ的過度表達，使異型細胞過度生長。
2.垂體瘤或下丘腦-垂體功能紊亂 繼發(fā)于垂體瘤或下丘腦-垂體功能紊亂的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，稱庫欣病，約占成人庫欣綜合征的70%。由于垂體瘤或下丘腦-垂體的功能紊亂，分泌ACTH過多，刺激雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，可引起皮質(zhì)醇過多分泌，故屬ACTH依賴型。
不論垂體有無腫瘤，ACTH細胞分泌ACTH均受下丘腦中ACTH釋放激素(CRH)的調(diào)節(jié);CRH能促進ACTH的合成與釋放，而神經(jīng)遞質(zhì)對ACIH的分泌也有影響，血清素(5-羥色胺)及乙酰膽堿(Ach)可對ACTH的分泌起興奮作用，而多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NA)則起抑制作用。這些神經(jīng)遞質(zhì)可能通過興奮或抑制CRH的分泌來起作用。中樞神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂會導致ACTH分泌過多，從而引起腎上腺皮質(zhì)增生。下丘腦-垂體的功能紊亂，有時也會累及腺垂體其他激素，如泌乳素(PRL)與生長激素(GH)等。
除了下丘腦-垂體功能紊亂引起的庫欣病外，更多的是由于垂體腺瘤，占庫欣病患者的80%～96%。此組患者中有腺垂體大腺瘤(直徑>10mm)伴蝶鞍擴大者約占10%，近來開展經(jīng)蝶竇垂體顯微手術(shù)的越來越多，已證實蝶鞍不擴大者80%以上有垂體微腺瘤(直徑<10mm)的存在。這些產(chǎn)生ACIH的腺瘤細胞大多為嗜堿性或嫌色性的，實際上，這些嫌色性細胞具有旺盛的分泌功能，可能是由于分泌顆粒在形成后迅速釋放，故表現(xiàn)有嫌色性。
最近的資料顯示，大多數(shù)垂體微腺瘤是單克隆的，可自主地分泌ACTH，并促進雙側(cè)腎上腺增生使血皮質(zhì)醇增多，而增多的皮質(zhì)醇又能長時間抑制CRH的釋放，使垂體微腺瘤旁正常的ACTH細胞萎縮。庫欣病患者于垂體瘤摘除后，可出現(xiàn)暫時性腎上腺皮質(zhì)功能低下，而且病理上可發(fā)現(xiàn)ACTH瘤周圍的正常垂體組織仍處于靜止狀態(tài)，這一點與腎上腺腺瘤相似。以后庫欣病的癥狀與生化指標會明顯好轉(zhuǎn)，ACTH及皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律能逐漸恢復，并無永久性的下丘腦功能紊亂。
也有人認為：增生型皮質(zhì)醇增多癥中，垂體分泌過多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明顯垂體腫瘤者也如此)，而是受到下丘腦及其他中樞的影響。大劑量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH的釋放。美替拉酮(腎上腺皮質(zhì)11-羥化酶阻滯物)可通過減少皮質(zhì)醇的合成而促進ACTH大量釋放，神經(jīng)垂體的加壓素(包括精氨酸加壓素與賴氨酸加壓素)也具有類似CRH的作用，可促使ACTH釋放。神經(jīng)垂體(神經(jīng)垂體)素與CRH有協(xié)同作用，聯(lián)合運用能促進ACTH的大量釋放。
庫欣病患者的雙側(cè)腎上腺都是彌漫性增生，病根在垂體或下丘腦。如果對這類患者僅針對腎上腺作雙側(cè)腎上腺切除，則原來的垂體微腺瘤缺乏血中皮質(zhì)醇的負反饋抑制，會逐漸增生，甚至破壞蝶鞍，過度分泌ACTH，血漿中ACTH的水平將會極度增高，造成皮膚色素沉著，稱Nelson綜合征。過度增大的垂體瘤稱Nelson腫瘤。
庫欣病患者在大量ACTH的持續(xù)興奮下，可出現(xiàn)雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，進一步發(fā)展在某些患者中可出現(xiàn)結(jié)節(jié)，甚至小腺瘤。這種腺瘤往往為多發(fā)性的，大小不一。在發(fā)展過程中，腎上腺增生性結(jié)節(jié)的分泌功能可逐步變?yōu)樽灾餍缘模Q結(jié)節(jié)性增生。
3.異位ACIH綜合征及異位CRH綜合征 少數(shù)病例由于垂體-腎上腺以外的癌腫，產(chǎn)生具有ACTH活性的物質(zhì)或大分子ACTH(正常ACTH分子質(zhì)量為4.5 kD，大分子ACTH分子質(zhì)量為20kD)，或具有CRH活性的物質(zhì)，可刺激垂體及腎上腺分泌過量的皮質(zhì)醇而發(fā)病，屬于ACTH依賴型。過去一般認為，異位ACTH綜合征時最多見的是肺癌，特別是燕麥細胞癌(約占50%)，其次為胸腺癌(約占20%)、胰腺癌(約占15%)，其他還有起源于神經(jīng)嵴組織的腫瘤、甲狀腺髓樣癌以及消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的癌等。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，能異位分泌ACTH的腫瘤，有很大一部分是偏良性的腫瘤，如類癌。胸腔的類癌主要是支氣管類癌，約占所有異位ACIH綜合征的40%，燕麥細胞癌在第2位，占8%～20%，胸腺癌與胰腺癌各約占10%，肝癌、前列腺癌、乳腺癌分占余下的比例。沒有中胚層來源的腫瘤如肉瘤分泌ACTH的報道。
過去之所以不把類癌放在第1位，是因為很多類癌(如支氣管類癌)呈“隱性”異位ACTH綜合征。所謂“隱性”異位ACTH綜合征，Doppman把它定義為非垂體源性的，CRH或ACTH依賴的高皮質(zhì)醇血癥，在4～6個月中沒有出現(xiàn)明顯腫瘤來源的異位ACTH綜合征。“隱性”異位ACTH綜合征很容易與庫欣病混淆，因為用實驗室檢查與影像學檢查均不能鑒別，易誤導，這常導致一些不必要的垂體或腎上腺手術(shù)。這就更需要改進鑒別診斷過程，例如測巖下竇靜脈血的ACTH與外周血中的ACTH。
必須注意，異位ACTH綜合征患者的腫瘤不僅產(chǎn)生ACTH，還分泌其他激素。APUD系統(tǒng)的很多腫瘤能合并異位.ACIH綜合征。一些良性腫瘤也能分泌ACIH樣物質(zhì)，如嗜鉻細胞瘤能異位分泌ACTH，使血中ACTH的濃度增高，臨床表現(xiàn)完全像庫欣綜合征。特別當嗜鉻細胞瘤不在腎上腺時，患者常被作為“垂體性庫欣病”而作垂體手術(shù)，術(shù)后無療效，只有當檢查到24h尿中兒茶酚胺增高，才最后診斷為嗜鉻細胞瘤;很容易漏診。
大多數(shù)異位ACTH綜合征患者血中的皮質(zhì)醇不受大劑量地塞米松的抑制，但有30%的隱性異位ACTH綜合征患者的高皮質(zhì)醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺類癌，其隱性異位ACTH綜合征能被大劑量的地塞米松抑制。另外也有9%～25%的垂體性庫欣綜合征患者的皮質(zhì)醇不能被大劑量地塞米松所抑制，這樣就特別容易混淆。
異位ACTH綜合征有一些腫瘤標志物：
(1)大分子質(zhì)量的ACTH：測定ACTH前體物質(zhì)廠ACTH的比例，在異位ACTH中為58∶1，而在庫欣病中為5∶1，這對異位ACTH綜合征的診斷很有幫助。
(2)降鈣素。
(3)腸道激素(如胃泌素、胃泌素釋放肽)。
(4)癌胚標志物(如CEA，AFP)。
(5)胎盤標志物(hCG，β-HCG)。
(6)5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)。
(7)APUD標志物(α-烯醇化酶、嗜鉻粒蛋白)。
90%以上的隱性異位ACTH綜合征包含神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，絕大多數(shù)病例都能測到α-烯醇化酶和(或)嗜鉻粒蛋白。
異位CRH綜合征極少見，常伴隨著異位ACTH綜合征。該類患者常常不被CRH興奮，不受大小劑量的地塞米松抑制，而且腫瘤(惡性)發(fā)展快，原發(fā)癌腫的癥狀很明顯。
曾有人報道一種胸部腫瘤，不分泌ACTH或CRH樣物質(zhì)，而分泌鈴蟾肽(bombesin)樣肽。這類物質(zhì)能提高CRH的生物活性，在垂體水平上致ACTH高分泌。
4.不依賴ACTH的腎上腺結(jié)節(jié)性增生(或稱結(jié)節(jié)性發(fā)育異常) 近年報道少數(shù)患者呈現(xiàn)雙側(cè)性腎上腺結(jié)節(jié)性增生，但并非由于ACTH過多所致。其中又可分為兩型：一型見于中年人，腎上腺病變呈大結(jié)節(jié)性;另一型見于年輕者，病變呈深色小結(jié)節(jié)性，腎上腺有色素沉著，后者常為家族性的。該類患者的病因不詳，為ACTH非依賴型，有人稱為“原發(fā)性增生”，可能有某種ACTH以外的物質(zhì)刺激腎上腺而引起增生。有人認為是由于產(chǎn)生了興奮性免疫球蛋白引起的，就像Graves病甲亢有甲狀腺興奮性抗體那樣。
5.醫(yī)源性類庫欣綜合征 由于長期應(yīng)用大劑量的糖皮質(zhì)激素治療某些疾病，引起醫(yī)源性的血中皮質(zhì)醇增高，患者的臨床癥狀類似庫欣綜合征，但其本身的垂體-腎上腺皮質(zhì)受到抑制，功能減退;一旦突然停藥，或在應(yīng)激情況下，可引起急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。